治疗目标DYRK1A在阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病。目前没有fda批准的疾病检测修改治疗广告,尽管它是痴呆的最常见原因。广告是由先进的神经细胞的死亡。Hyperphosphorylation蛋白质的“τ”会导致错误折叠和聚集,导致突触损伤,并最终AD患者观察到的神经元死亡。

双重检测特异性酪氨酸磷酸化的能力还是监管激酶1 (DYRK1A)直接和间接调节τ的磷酸化,使一个有吸引力的阿尔茨海默病的治疗目标。

我们最近采访了Samumed首席执行官奥斯曼Kibar,更多地了解他们的小分子DYRK1A激酶抑制剂的发展“SM07883”。

劳拉·兰斯顿(LL):什么是τ,什么我们知道它在阿尔茨海默病中的作用?

奥斯曼Kibar(好):τ病理学是阿尔茨海默病(AD)的分子标志。τ是一种多功能蛋白,在正常情况下有助于健康的神经功能。然而,在某些情况下,一个不平衡的酶在大脑中可能hyperphosphorylateτ导致错误折叠,骨料,并最终神经原纤维缠结(τ病理学)。错误折叠τ和缠结都可以最终导致突触损伤和神经元的死亡。当神经原纤维缠结第一次描述了广告的大脑在一百年前,就在1980年代,研究人员开始明白神经原纤维缠结是由蛋白质错误折叠τ。制药公司的兴趣在预防病理的τ只有最近获得焦点作为广告的潜在的治疗干预。值得注意的是,τ病理学的累积广告是高度相关的大脑萎缩和观察认知能力下降。这不同于淀粉样β蛋白淀粉样斑块的形成(广告)的另一个标志不直接与认知能力下降。

我之间是什么关系磷酸化调节激酶检测应承担的1 (DYRK1A)和τ吗?

好:双重检测特异性酪氨酸磷酸化检测监管激酶检测1 (DYRK1A)代表一种有前途的新颖的广告目标的候选药物,因为它可以直接和间接地调节τ的磷酸化。后期分析广告的大脑已显示出DYRK1A的过度表达,和鼠标的研究表明,DYRK1A过度会导致增加磷酸化τ。重要的是,DYRK1A-inducedτhyperphosphorylation已被证明的τ扰乱正常功能,促进其聚合。

我:你最近发表了一篇论文SM07883用于治疗AD的治疗潜力。你能告诉我们更多关于这个小分子药物吗?它的作用机理是什么?

好:SM07883是一种小分子DYRK1A激酶抑制剂。通过和有能力跨越血脑屏障基于动物研究。有效力地和专门抑制DYRK1A行动的主要机制是防止τ磷酸化。它也展示了强大的抗炎作用。大脑中推测,慢性炎症也有助于广告发展。最后,虽然它没有包含在我们最近发表的论文,我们提出了数据之前,SM07883抑制淀粉样前体蛋白(APP)的磷酸化。磷酸化的应用导致β-淀粉样蛋白沉积的形成。我们希望公布这一数据在未来的同行评议的论文。综上所述,SM07883对τ的有利影响,淀粉样蛋白和炎症地址AD病理的多个方面。

噢,你能突出研究的关键发现吗?

好:SM07883减少τ磷酸化在体外和在活的有机体内在啮齿动物的大脑。SM07883治疗长期(3个月)的影响,评估在τ转基因小鼠(JNPL3;P301L人类τ突变过度),显示τhyperphosphorylation显著减少,低聚物的聚合τ,tau-positive夹杂物相比,车辆在大脑样本。SM07883-treatedτ转基因小鼠相比也显著减少疾病有关的神经炎症。在行为测试,SM07883相比显著提高功能。SM07883是良好的耐受性和治疗导致改善整体健康和体重增加。

我:你能涉及本研究的意义,和下一步?

好:Samumed当前正在运行1期临床试验开发SM07833作为一个潜在的治疗广告。没有FDA批准的疾病检测修改治疗广告,尽管继续尝试和几十个临床试验,FDA没有批准任何新的治疗广告超过15年。DYRK1A可以调节多个通路(τ、淀粉样蛋白和炎症)假设为多个阶段的AD发病机制。抑制与SM07883 DYRK1A可能会降低这些因素和AD的发病机制。