靶向端粒酶治疗难以治疗的黑色素瘤

费城-(2018年4月25日)-靶向端粒酶可以有效杀伤国家管制当局方面根据Wistar研究所发表在《柳叶刀》杂志上的研究结果，当该策略与线粒体功能抑制剂配对时，其影响进一步增强致癌基因．

“许多黑色素瘤患者并没有从新的治疗方案中受益，或者因为耐药性而经历疾病进展。我们的研究促进了对新的治疗策略的探索国家管制当局方面这种黑色素瘤对大多数治疗方法都有很强的抗药性，而且预后不良，”首席研究员说杰西·维兰纽瓦博士他是分子科学的助理教授＆Wistar的细胞癌变计划。

针对国家管制当局方面Villanueva表示，研究Ras家族的其他致癌基因已被证明极具挑战性，研究人员已求助于寻找Ras家族的脆弱性国家管制当局方面-突变癌细胞，可以提供替代治疗靶点。

突变的调节元件叔编码端粒酶催化亚基的基因在70%以上的黑素瘤中被发现。端粒酶是一种在复制过程中保护染色体末端完整性的酶，是癌症治疗的一个有希望的靶点，因为它在大多数正常成年细胞中不存在，而在恶性细胞中被激活则允许持续的细胞分裂。

“我们将突变体的存在联系起来国家管制当局方面来叔表达式，并表明国家管制当局方面突变的黑色素瘤细胞高度依赖端粒酶，”Villanueva说。“我们还证明了通过诱导端粒功能障碍来利用这种依赖性的治疗价值，端粒功能障碍导致细胞选择性死亡国家管制当局方面突变细胞而不是不表达端粒酶的正常细胞。”

维兰纽瓦和同事们研究了国家管制当局方面基因表达的缺失国家管制当局方面-突变的黑色素瘤细胞，专注于调节增殖的基因。他们观察到基因表达明显下降叔．然后抑制端粒酶活性叔基因沉默或通过端粒酶底物诱导端粒功能障碍，称为6-硫代dg;这两种干预都导致了广泛的细胞死亡DNA损害。他们还观察到与线粒体功能有关的几种酶的表达增加，线粒体是一种用来产生能量的细胞器，这表明，在端粒功能障碍后，细胞会产生一种适应性代谢反应，帮助它们应对损伤。

Villanueva实验室的研究助理、该研究的第一作者Patricia Reyes-Uribe说:“我们想知道，抑制线粒体功能是否可以与端粒功能障碍的抗黑色素瘤作用协同作用。”“我们发现线粒体抑制剂gamitrinib增强了细胞毒作用叔或6-硫代dg选择性在国家管制当局方面突变的肿瘤细胞。”

这些观察结果被重复了在活的有机体内在小鼠模型中国家管制当局方面该研究表明，加硝替尼和6-硫代dg联合使用可以减小肿瘤大小，并大大延长生存期。

Villanueva补充说:“我们的工作提供了原理证明，我们可以通过开发同时损害端粒酶和阻断适应性耐药机制的联合疗法来成功解决耐药性问题。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助R01CA215733，K01CA175269，P01CA114046,P50CA174523并由美国癌症协会、V癌症研究基金会、黑色素瘤研究联盟、黑色素瘤研究基金会和玛莎·罗杰斯信托基金资助。这个项目的部分资金是由宾夕法尼亚州卫生部提供的。Wistar研究所的核心支持由癌症中心支持基金提供eCA010815．

Wistar研究所这项研究的合著者包括Maria Paz Adrianzen-Ruesta、Zhong Deng、Ileabett echevaria - vargas、Steven Saheb、Qin Liu、Dario C. Altieri、Maureen E. Murphy和Paul M. Lieberman。其他合著者包括来自德克萨斯大学西南医学中心的Ilgen Mender和Jerry W. Shay。

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Wistar研究所是生物医学研究领域的国际领导者，在癌症研究和疫苗开发方面具有特殊的专业知识。Wistar成立于1892年，是美国第一家独立的非营利生物医学研究机构，自1972年以来一直拥有美国国家癌症研究所的著名癌症中心称号。该研究所积极工作，以确保研究进展尽快从实验室转向临床。wistar.org。