菲尔Baran博士达琳Shiley椅子在斯克里普斯研究所的化学
斯克里普斯研究和百时美施贵宝科学家创建原子喷胶枪构建更好的核酸疗法
新方法精确控制3 d体系结构中使用的关键联系潜在的治疗。
2018年8月6日
当谈到某些分子、形状让一切变得不同了。柠檬烯的形状,例如,一个复合产生的柑橘类水果,决定它的味道像橙汁或松节油。在治疗的情况下,一个分子的三维形状可以活动的关键。
现在,斯克里普斯研究所的科学家和百时美施贵宝已经创建了一个强大的新工具,精确控制3 d体系结构也称为stereochemistry-of联系称为硫代磷酸盐,在一些有前途的新药发现目标基因分子和其他疾病的目标,根据今天发表的一篇论文科学。
称为phosphorus-sulfur合并(PSI),首开先河的技术就像一个原子胶枪,绑定核苷为与特定的寡聚物,预排程序的空间配置的硫代磷酸盐联系。大自然的硫代磷酸盐联系是类似物的方法连接核苷和药物开发提供多种优势,但添加磷原子的立体化学的复杂性。PSI提供了一个前所未有的、廉价和简单的方法,使单一异构体的这些化合物的发展,可以有成千上万的立体异构体。
“基础核苷酸硫代磷酸盐化合物代表显著的治疗潜力,但我们对这些系统的理解受阻无法轻易控制的立体化学在药物合成硫代磷酸盐,”菲尔Baran说,斯克利普斯研究所的博士教授,资深科学家的研究。防扩散安全倡议"提供了一个健壮的和stereo-controlled合成寡核苷酸药物的方法,让我们来创建、分析和制造的立体异构体的候选药物的方式以前只有可能昂贵和低效的方法。”
马丁集博士,文章的第二作者科学纸和百时美施贵宝团队的首席科学家,说,通过提供一个简单的和广义控制phosphorus-centered债券的立体化学的方法,称为硫代磷酸盐联系,PSI克服重大障碍发现新一代的创新药物。
“发明这些立体选择,简单、可伸缩的和稳定的试剂提供了一个解决这个复杂的问题,”集说,集团董事、百时美施贵宝的化学和合成化学研究开发组织。“我们希望PSI的发明试剂类将被证明是科学界的支持技术。”
构建长链的核苷酸出现在寡核苷酸,当前制造技术依赖于自然,但高活性氧化态磷(III)。的一个主要的限制应用标准P(3)化学合成硫代磷酸盐是缺乏控制的3 d形状新的磷基于异构中心。
“使用P (III)化学生产甚至适度的化合物作为一个立体异构体是具有挑战性的,很难完全评估生物功能分子形状的影响,”贾斯汀deGruyter说,斯克里普斯研究的研究生和第一作者之一科学纸。克服这些限制,百时美施贵宝和斯克里普斯研究人员探索使用不同形式的磷,P (V),由合成化学家长期回避由于其低反应性。而P活性(V)通常是低于P (III),这可以让它更具挑战性的使用在构建分子在实验室里,科学家们怀疑其优越的稳定可以转化为更好的控制在合成三维分子形状。
在过去的两年里,斯克里普斯和百时美施贵宝团队合作开发一种有效的方法,利用P (V)生产所需的立体异构体的分子。他们专注于找到一个方法结合在一起的核苷链无踪迹的试剂,不会留下多余的原子。这是试剂PSI的结果。
研究者使用PSI产生纯粹的立体异构体循环二核苷酸(CDN), CDN的基础药物候选人产生一种新的癌症免疫疗法的兴奋。CDN药物靶蛋白刺(干扰素刺激基因)激活人体免疫系统对抗癌症。
“发布商显示激活免疫系统对抗癌症的难以置信的承诺,但直到现在没有简单的方法来控制他们的立体化学,”凯尔说科诺斯Baran研究生的实验室和第一作者科学纸。“有效和廉价地创造纯粹的立体异构体的能力将提供一个强大的工具来推进CDN的研究。”
cdn的,和麻生太郎药物,准备一个立体异构体的能力将使科学家能够探索什么形状最治疗的药物是有效的临床使用和产生这些立体异构体。PSI的另一个优点是,它是无踪迹的,这样就避免了时间和成本的将它从药物产品生产过程。
百时美施贵宝和斯克里普斯研究人员正在兴奋的继续探索其他方法来使用这些试剂来构建复杂的分子。
这项研究是由美国国家科学基金会支持,美国国立卫生研究院(格兰特gm - 118176)和百时美施贵宝。
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