药物-靶点结合:最新研究进展

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发布日期:2021年6月25日

药物通过与特定的疾病相关靶点相互作用产生预期的治疗效果。一旦发现靶点，就针对靶点筛选药物分子，以确定那些与靶点相互作用并调节其活性的分子。药物-靶点结合亲和力(DTBA)是用来描述药物分子与其靶标之间结合强度的术语。能够准确预测药物-靶点相互作用(DTIs)而且DTBA在早期药物开发在药物重新利用过程中。在这里，我们来看看这一领域的一些最新研究进展。

优化活性物质与靶蛋白之间的相互作用

许多抗癌药物通过阻断肿瘤的关键介质起作用病变细胞的异常信号．例如，阻断蛋白质“FAK”的活性，会阻碍乳腺癌细胞的流动性，因此它们不太可能转移到身体的其他部位。然而，当FAK被抑制时，一种密切相关的信号传导介质“PYK2”会增加其活性并补偿FAK，阻碍药物的治疗效果。如果能同时抑制两种介质相同抑制剂可以避免这种补偿。

研究人员选择了FAK抑制剂来确定它们的速率而且使用各种计算模拟的绑定持续时间。然而，所有抑制剂与FAK结合的速率相似，持续时间他们还注意到，结合诱导了FAK的构象变化。“最佳”抑制剂与FAK结合袋的结合时间最长。虽然大多数抑制剂也能够结合PYK2，但构象变化很小，这意味着抑制剂更容易与靶标分离，阻碍了药物的治疗效果。

“到目前为止，很少有人关注药物结合的动力学性质。然而，这种特性现在已经成为开发更有效的药物的重要参数，这些药物旨在抑制它们的靶蛋白……Stefan Knapp教授．歌德大学。

参考: 张志强，王志强，等。结构-动力学关系揭示了FAK抑制剂对PYK2选择性的机理。 细胞化学。医学杂志 ．2021.doi: 10.1016 / j.chembiol.2021.01.003

利用机器学习快速计算药物-靶点结合亲和力

研究人员开发了一种名为DeepBAR的新方法，能够计算药物分子与其靶标之间的结合亲和力。DeepBAR利用了被称为深度生成模型(ddm)的机器学习框架班尼特接受比(BAR)方法快速计算束缚自由能。ddm是神经网络它可以用很多样本来近似复杂的高维概率分布。BAR方法是一种算法，它使用来自多个状态的数据来近似两个系统之间的自由能差。

“这项研究是几十年来发展起来的传统计算化学方法与机器学习的最新发展相结合的一个例子，”-Xinqiang叮，麻省理工学院博士后。

参考: 丁欣，张波。DeepBAR:一种快速精确的束缚自由能计算方法。 期刊。化学。列托人。 2021; 12:2509 - 2515。doi: 10.1021 / acs.jpclett.1c00189

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药物动力学-关键定义

关于蛋白质结合的新细节可能会带来更好的药物

莱斯大学的科学家们研究了稳定和/或破坏生物分子关键部分的潜在机制，以努力开发更有效的治疗方法。团队使用了探索潜在结合位点内生物分子-靶相互作用的原子尺度模型。他们证明了蛋白质中特定的“受挫”序列是使它们发挥作用所必需的，通过定位这些序列，有可能实现更好的相互作用特异性，并设计出具有更好安全性的药物。

当位于生物分子结构中特定位置的序列被“选择”为挫折时，就会出现挫折景观，从而实现一定程度的运动和与伙伴的互动。

“这种方法能够快速显示某种药物的结合位点是否会最低限度地受挫，还是会保持一个受挫区域。如果在分子结合后，该位点仍然受挫，蛋白质可能会重新排列，或者药物可能会改变其方向，从而导致副作用Peter Wolynes教授莱斯大学。

参考: 陈敏，陈X，谢福，N.P.等。以原子分辨率测量生物分子挫折。 Nat Commun。 2020; 11 (5944) doi: 10.1038 / s41467 - 020 - 19560 - 9

对肉毒杆菌素稍加修改可以促进结合，提高安全性

肉毒毒素(BoNT)被用于许多目的，例如，作为治疗慢性疼痛或美容减少细纹，但当注射时，它会分散到周围组织，导致副作用。研究人员现在已经证明，通过对美国食品和药物管理局(FDA)批准的BoNT的形式进行小的修改，可以改善药物与神经细胞的结合，增强效力和安全性。

已知一些BoNTs在两个结合位点之间的氨基酸链上有一个延伸的环，可以识别神经末梢的受体。通过替换环内的两个氨基酸，该团队能够增强药物-靶标结合在体外．此外，研究人员还对该药物进行了两项改进。在对小鼠的研究中，这种新版本的BoNT与“原始”药物相比显示出更高的效力。