3 d图像揭示药物如何工作停止疟疾寄生虫

是由疟疾感染疟原虫寄生虫进入血液,破坏红细胞。

墨尔本WEHI人员,与默克公司合作& Dohme (MSD),已经捕获第一三维(3 d)图像揭示化合物如何努力阻止寄生虫传播血液中。

乍一看

• 第一个3 d图像显示两个抗疟化合物与两个关键酶在疟疾寄生虫。
• 提供更清楚的了解这些化合物的结构块两种酶的功能,阻止寄生虫复制。
• 研究结果为新型抗疟药的发现铺平道路,有效杀死疟疾寄生虫。

Plasmepsin第九(PMIX)和Plasmepsin X (PMX)是由酶疟原虫寄生虫家族过程并激活关键蛋白质,使寄生虫进出红细胞。阻止这两个酶停止这种寄生虫复制,离开这种寄生虫无法在血液中繁殖。

WEHI研究者安东尼·霍德博士,博士Janni克里斯滕森(现在在丹麦的ExpreS2ion生物技术)和教授Alan牧场主人与大卫·奥尔森博士和他的团队在默沙东公司创建一流3 d图像,展示的活动PMIX和PMX可以通过与药物类分子的相互作用。

在实验室模型中,这些化合物可以抑制这些酶的功能块寄生生命周期,导致寄生虫的死亡和阻止进一步传播。

发表在结构,这些发现让研究人员WEHI和默沙东公司做出明智的改进的设计可以开发新一代的化合物用于抗击疟疾。

吃豆子的效果

在这项研究中,使用的两种化合物被称为WM4和WM382 WEHI 6年合作的结果,MSD。

而化合物已经知道杀死疟原虫,很少有人知道如何或为什么他们工作。

现在研究人员视觉效果,第一次,这些化合物之间的相互作用和PMIX PMX酶在分子层面上,来展示他们杀死疟疾寄生虫。

他们发现的化合物结合在酶的活性部位。

“PMIX和PMX相当于分子剪刀,可以比作一场吃豆子,结合位点成为吃豆子的嘴,”首席研究员安东尼·霍德博士说。

“酶结合化合物在吃豆子的嘴里,这阻止这些分子剪刀削减其他蛋白质,通常会使寄生虫之间自由移动和感染红细胞。”

这个绑定停止疟原虫寄生虫无法摆脱受感染的红细胞,入侵未感染的红细胞。

“使用我们的堪称世界第一3 d图像,我们可以展示如何以及为什么这些化合物块PMIX和PMX——或者是吃豆子,”霍德博士说。

革命性的成像

Janni克里斯腾森博士说,研究结果将不可能没有澳大利亚同步加速器和WEHI的x射线晶体学技术。

“这项技术允许我们捕捉这些酶的首部3 d图像可以放大1亿倍后,”克里斯腾森博士说。

”看到这个如此精致的分子细节让我们作出这个重大的发现表明这些化合物可以阻止的活动PMIX PMX和阻止寄生虫在增长。”

合作的力量

教授艾伦•牧场主人WEHI国际疟疾专家、副主任说,他的团队工作与默沙东-科学家和美国队长大卫·奥尔森博士获得至关重要的新见解。

每年有超过600000人死于疟疾,突显出迫切需要新的药物可以代替使用,或结合,现有的药物。

牧场主人教授说,3 d图像为新药奠定了基础被发现更有效地阻止Plasmepsins,防止这些疟疾寄生虫的入侵。

“当我们知道的东西是如何工作的,我们可以利用这些知识先锋小说的设计和更有效的化合物,”他说。

“我们现在有能力的工程师一类新的抗疟化合物攻击这种疾病,它仍然是一个全球健康危机。”

这项研究是由红十字会血液服务(墨尔本),威康信托基金会,维多利亚州政府,国家卫生和医学研究委员会(NHMRC),和澳大利亚癌症研究基金会。

参考:霍德,克里斯滕森J,规模年代,et al。依据药物plasmepsin IX和X的选择性抑制作用恶性疟原虫和间日疟原虫。结构。2022年。doi:10.1016 / j.str.2022.03.018

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