治疗子宫内膜异位症的新药物靶点?
子宫内膜异位症是一种复杂的疾病5-10%的女性育龄妇女——全球约1.76亿妇女。它的特点是子宫内膜样细胞-类似于子宫内膜的组织-存在于子宫外。这些细胞会引起炎症反应，从而导致疤痕、疼痛和生育问题。子宫内膜异位症的病因尚未完全了解，因此诊断具有挑战性。一般来说，女性会等待八年从出现症状到接受临床诊断虽然已经测试了许多筛查工具和诊断方法，但它们并不能预测个体发生子宫内膜异位症的风险。
子宫内膜异位症复杂的病理生理也使其治疗具有挑战性。目前可用的治疗方案纯粹是对症治疗，因为没有治愈这种疾病的方法。因此，患有子宫内膜异位症会对个人的身心健康产生负面影响，并最终影响其生活质量;在妇女保健领域，这是一个巨大的需求未得到满足的领域。
Krina桑德凡她是生殖与基因组流行病学教授，也是纳菲尔德妇女与生殖健康系主任。此外，她也是联合主任牛津子宫内膜异位症护理中心．Zondervan的研究小组结合了基因组、分子和环境流行病学研究方法，进一步加深了我们对女性健康障碍的了解。该团队特别关注子宫内膜异位症，Zondervan联合创立了国际子宫内膜异位症基因组联盟(IEGC)进行了迄今为止最大的一些疾病全基因组关联研究(GWAS)。
对患有子宫内膜异位症的个人和家庭的遗传分析揭示了这种疾病的遗传性质的新见解，目前估计为50%。与子宫内膜异位症相关的特定基因变异的鉴定为生物标志物和靶向治疗的发展提供了新的机会。
在一项新的研究中，发表于科学转化医学，Zondervan和同事们对来自32个家庭的DNA样本进行了测序，这些家庭中至少有3名女性被诊断患有子宫内膜异位症。他们发现患有更严重的这种疾病的个体拥有一种名为NPSR1,这一发现也出现在849名患有子宫内膜异位症的非人灵长类动物的GWAS中。在该疾病的小鼠模型中，一种名为SHA 68的NPSR1蛋白抑制剂可以减轻疼痛和炎症。作者认为NPSR1系统可能是治疗子宫内膜异位症的一个潜在的非激素靶点。
188金宝搏备用有幸与佐德凡交谈Thomas Tapmeier博士她是莫纳什大学高级研究员、纳菲尔德妇女与生殖健康系访问研究员，也是这篇论文的通讯作者，以了解更多关于研究如何进行以及研究结果的临床相关性的信息。
问:对于可能不熟悉的读者，您能解释一下吗自发性子宫内膜异位症是什么?
答:我们仅在动物子宫内膜异位症的情况下使用术语“自发性子宫内膜异位症”。所有女性的子宫内膜异位症都是“自发的”，也就是说，它是在没有人积极尝试诱导的情况下出现的。我们在恒河猴(一种非人类灵长类动物)身上观察和研究的子宫内膜异位症也是自发的。相比之下，有子宫内膜异位症的小鼠模型，将子宫内膜移植到小鼠体内，这就创建了子宫内膜异位症的研究模型。
问:是什么促使研究人员采用基因测序方法来探索子宫内膜异位症的根本原因?
答:这项工作始于长期观察，即子宫内膜异位症可以“遗传”，即可以在家族中运行。早在2007年，我们就发表了一项研究，利用至少3名女性被诊断患有子宫内膜异位症的家庭的DNA，一项所谓的“遗传联系”研究表明，受影响的女性在7号染色体上有一个区域的共享频率比仅根据遗传规律所预期的要高。这集中了我们对这一领域的兴趣，因为它可能包含与家族性子宫内膜异位症有关的基因和变异。然而，该区域含有许多基因。在这项研究中，我们进一步缩小了范围，然后成功地使用下一代基因组测序来识别在家族性病例(主要是III/IV期疾病)中与对照组相比在基因中过度代表的遗传变异NPSR1．
问:为什么这项研究同时探索了人类和非人类灵长类动物模型的基因?
答:我们有长期的合作来研究恒河猴的子宫内膜异位症约瑟夫·凯姆尼茨教授威斯康星国家灵长类动物研究中心，威斯康星大学麦迪逊分校和Jeffrey Rogers教授贝勒医学院人类基因组测序中心的主任。通过家谱信息，我们获得了850多只动物的庞大而复杂的家谱，其中包括许多患有子宫内膜异位症的雌性动物。恒河猴的月经和女性一样，它们也会表现出与子宫内膜异位症类似的症状，比如不孕不育和痛经。我们使用谱系中动物的DNA进行了类似于我们对人类家族所做的连锁分析，出人意料的是，它复制了我们在人类7号染色体上看到的信号。这非常令人兴奋，并促使我们的联合团队进一步研究人类和恒河猴。
问:人体样本的代表性如何?
答:测序研究的重点是家族性子宫内膜异位症，即在有三个或更多子宫内膜异位症病例的家庭中诊断为子宫内膜异位症的妇女。这让我们确定了三种相对罕见的疾病(发病率在总人口中约为2%)“编码”DNA变异，直接影响NPSR1蛋白的产生。参与这项研究的家庭来自世界各地，但大多数来自英国和美国。我们还从没有子宫内膜异位症家族史的女性的DNA中观察到NPSR1更常见的变异(频率约为10%)。在这项分析中，大多数女性来自英国和澳大利亚。值得注意的是，结果主要针对III/IV期疾病的妇女。这与我们之前的观察相一致，即III/IV期疾病(特征是更广泛的疾病，通常涉及卵巢和广泛的粘连)比I/II期(典型特征是腹腔浅表疾病，没有广泛的粘连)更“遗传驱动”。
问:你发现了一个与子宫内膜异位症有关的基因。你能告诉我们更多关于这个基因和它的功能吗?
答:的基因,NPSR1，编码蛋白质神经肽S受体1。NPSR1是一种结合NPS(神经肽S)的膜蛋白，因其在大脑中作为神经递质- S的作用而得名，因为其氨基酸序列始于丝氨酸。该基因的变异此前曾与哮喘和炎症性肠病等其他炎症性疾病有关，但也与焦虑、恐慌和睡眠障碍等心理特征有关。我们发现NPSR1在子宫内膜上皮细胞中表达，也在腹膜液中的某些白细胞(单核细胞)上表达。腹膜液存在于所有女性的腹腔中，在子宫内膜异位症的女性中，通常含有在子宫内膜异位症的炎症反应特征中起作用的细胞。如上所述，NPSR1在某些大脑区域高水平表达，这增加了它除了参与炎症反应外，还可能参与与子宫内膜异位症相关的疼痛处理的可能性。我们目前还没有很好地了解功能机制之间的联系NPSR1(变异)和子宫内膜异位症，这需要在特定的细胞和组织基础的分析中进一步探索。
问:你发现了一种名为SHA 68R的受体抑制剂，可以减轻小鼠模型的炎症和腹痛。对这种蛋白质有什么研究?它是否用于任何现有的治疗策略/在其他研究中进行了探索?
答:我们使用的抑制剂是所谓的“工具化合物”，即已知抑制靶标功能的分子(在本例中是NPSR1受体)。我们使用SHA 68R纯粹是为了显示NPSR1抑制的效果，但该化合物本身不太可能用于治疗。下一步是开始设计更多类似于SHA 68R的具有临床活性和适用性的特定化合物。(R表示消旋化合物的R对映体，是活性成分。)
问:你想强调这项工作有什么局限性吗?
答:我认为这项工作为子宫内膜异位症的非激素疗法的发展提供了一个非常令人兴奋的新途径，针对子宫内膜异位症的特征炎症。不可避免地，问题仍然存在，如上文所述:我们需要更好地理解遗传变异之间的机制联系NPSR1以及受体及其结合蛋白(NPS)的组织特异性功能，我们需要研究以特定和有针对性的方式靶向这一途径的治疗方法，同时副作用最小。
Krina Zondervan和Thomas Tapmeier接受了科技网络科学作家Molly Campbell的采访。188金宝搏备用
