改变氨基酸代谢产生肝癌的弱点

肝癌的快速增长导致能源生产和cell-building漏洞的过程可能有说服力地利用新的联合治疗策略,根据研究人员的一项研究佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚大学。

在这项研究中,发表在8月2日细胞代谢研究人员发现,原发性肝癌的主要类型,肝细胞癌(HCC),修改其新陈代谢的方式使其容易受到供应的中断的关键分子,精氨酸。精氨酸的弱点,他们发现,存在于所有肝癌肿瘤无论特定基因突变引起。

研究人员在临床前测试显示,饥饿的肝癌肿瘤的精氨酸,也挡住了survival-promoting反应的结果,使肝细胞癌肿瘤成长,“衰老”的状态,他们可以杀死一个新类的药物目标衰老细胞。

“基本上我们确定了大多数肝癌的代谢特性,提供有效治疗这些肿瘤的可能性,使用药物已经批准或在开发中,“研究高级作者说天蓝色西蒙博士阿瑟·h·鲁宾斯坦,MBBCh细胞和发育生物学教授,和科学主任艾布拉姆森家族癌症研究所宾夕法尼亚大学医学。

肝细胞癌是肝癌最常见的形式在成人。根据美国国家癌症研究所,它约占80%原发性肝肿瘤,肿瘤起源于肝,而不是从其他器官蔓延。肝细胞癌发生在每年大约有29000美国人,近一百万检测到在世界范围内,这被认为是由于肝炎病毒慢性肝脏炎症引起的,酗酒和肥胖。这种疾病很难治愈,因为它往往是诊断后才拥有先进的手术切除的可能性。此外,肝移植,治疗良性疾病,晚期肝癌患者经常缺货。药物治疗肝癌是有限的而且几乎从不导致治疗。因此,迫切需要新的治疗策略。

西蒙所采取的方式和她team-targeting肿瘤代谢是一个癌症研究人员一直在探索近年来越来越多的。癌细胞通常找到方法来修改他们的能源生产和molecule-building过程来适应他们的快速增长。这些修改为癌细胞创建漏洞可能会发现在所有或几乎所有的情况下的一个给定的癌症类型。挑战是确定这些脆弱的感情在不同癌症和制定切实可行的战略目标他们的方式避免代谢冗余和可塑性。

在新的研究中,西蒙的团队首先从现有的癌细胞基因活动数据库,建立和测试病人的肿瘤样本和癌症细胞系,几乎所有肝癌出现抑制生化过程叫做新陈代谢尿素循环。尿素循环通常产生,除此之外,一个名为精氨酸的氨基酸,这是一个空心砌块的蛋白质和许多其他重要的功能。研究人员表明,肝癌细胞内部补偿他们的损失,尿素循环精氨酸生产进口精氨酸从他们的环境,主要是通过一个叫做SLC7A1转运蛋白。

研究人员试图阻止SLC7A1活动在肝癌细胞缩减他们的精氨酸。这没有杀肝癌细胞。相反,精氨酸饥饿引发了应激反应,把电池扔进一个休眠,增长缓慢的模式下,他们又可以恢复如果精氨酸变得可用。然后研究人员试图阻止压力反应,现在发现,肝癌细胞被迫变成更深刻而难以扭转局势没有增长的状态衰老。

许多细胞衰老状态分为正常老化。所谓senolytic药物来杀死这些细胞被制药公司开发,因为清除衰老细胞被发现有振兴的影响在衰老的动物模型。西蒙的研究小组利用这些实验senolytic化合物之一,abt - 263,并发现它杀死衰老引起的肝癌细胞和很强的肿瘤回归在肝癌动物模型。

结果因此指向疗程三部分组合饿死的可能性肝癌肿瘤的精氨酸,阻止随后的应激反应和诱导衰老,,最后,杀死衰老肝癌细胞,阻止肿瘤的生长。西蒙说有可能是这三种效应可以通过药物已经使用或正在研究的其他应用程序。

“可以想象这种类型的组合治疗,如果实施得当,也会使许多病人更适应免疫疗法等治疗,”西蒙说。

参考:Missiaen R,安德森纳米金LC, et al . GCN2抑制糖分会让arginine-deprived senolytic治疗的肝细胞癌的细胞。细胞代谢。2022;34 (8):1151 - 1167. - e7。doi:10.1016 / j.cmet.2022.06.010

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