细菌“药物泵”是恢复抗生素的有效性的关键

通过揭示的结构蛋白被细菌注入抗生素,一个研究小组设计了一种破坏泵和恢复的早期治疗抗生素的有效性。

格罗斯曼为首的研究人员从纽约大学,纽约大学医学院和纽约大学Langone劳拉和艾萨克·波尔马特癌症中心一项新的研究使用先进的显微镜,第一次“看见”诺拉的结构,一种蛋白质,这种蛋白质的细菌物种金黄色葡萄球菌使用泵出广泛使用的抗生素才能杀死他们。

射流泵表示一个机制金黄色葡萄球菌发展耐氟喹诺酮类原料药,一群超过60批准抗生素,其中包括诺氟沙星(Noroxin),左氧氟沙星(Levaquin)和环丙沙星(环丙沙星)。氟喹诺酮类原料药现在对一些无效的耐药菌株,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),当感染住院患者死亡的一个主要原因变得严重,研究人员说。出于这个原因,这个领域寻求设计外排泵抑制剂(epi),但早期的尝试已经阻碍了副作用。

”而不是试图找到一种新的抗生素,我们希望使用最广泛的抗生素在过去的几十年里,因细菌而无效的阻力,又非常有效,”说,首次研究作者Doug布劳利博士学位。他在实验室完成了他的博士论文的资深作者纳撒尼尔·j . Traaseth博士学位,教授化学系在纽约大学,Da-Neng王博士,教授细胞生物学系纽约大学格罗斯曼医学院。

抗体救援

3月31日在线发表在《华尔街日报》化学生物学性质研究基于抗体技术的进步,近年来发展。入侵的细菌引发人体免疫系统,使许多不同的抗体,蛋白质形状的附着和中和特定入侵者。

在目前的研究中,研究小组使用抗体克服挑战,一直诺拉的结构分析。布劳利博士多年来一直在努力调整所需的表达和纯化条件这一分析,但是诺拉分子难以觉察的紧凑,即使有先进的低温电子显微镜(低温电子显微镜)。

作为解决方案,研究人员筛选大量的实验室合成antibodies-assembled高级研究作者Shohei Koide博士,教授生物化学和分子药理学纽约大学格罗斯曼医学学院找到连接最紧密的诺拉。通过附加的抗体诺拉,团队有效分子的规模翻了一番,这提高了低温电子显微镜图像和首次透露诺拉泵的结构。

工作还显示团队的领导抗体的地方停靠到诺拉,像一个关键锁。团队是惊奇地发现,这种抗体的地方适合诺拉是同一个地方,诺拉相接并移除抗生素。这些观察表明,抗体可以屏蔽泵,使抗生素仍在细菌细胞,干扰细菌生长。

从低温电子显微镜结构,团队也意识到的部分抗体最深深植根于诺拉的绑定腔是一个短,循环肽,一段蛋白质构建块。“我们变得兴奋,一个孤立的肽循环本身可能会导致诺拉,对应“Traaseth博士说。研究小组发现,这种肽(称为NPI-1)充当一个EPI,减少抗生素耐药金黄色葡萄球菌生长与营养菜(文化)95%以上在结合高浓度抗生素诺氟沙星。

EPI的结构分析还显示,有许多相互作用蛋白质构建块在诺拉高度抗生素分子的结构的口袋里。“这是极不可能的细菌能够产生抗药性等治疗,因为他们都必须以某种方式随机进化击败EPI没有拿走射流泵的能力网站找抗生素,“王博士说。

前进,团队正在努力改善他们的EPI的设计。每个残留NPI-1可以优化更大的力量和减少任何潜在的副作用,作者说。他们的策略发展合成抗体NorA-like射流泵可能有助于发现epi针对其他病原体取决于泵,其中包括链球菌引起的肺炎和结核分枝杆菌。

”这个新方法的发现抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表明,五个实验室从四个部门补充专业知识在结构生物学、蛋白质工程、肽化学,和microbiology-can独自完成都可以合作,“Koide博士补充道。

参考:布劳利DN,萨奥尔DB,李j . et al。药物外排泵的结构基础,抑制诺拉金黄色葡萄球菌。Nat化学杂志。2022年。doi:10.1038 / s41589 - 022 - 00994 - 9

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