Bottlebrush-Shaped纳米药物癌症与多个目标

治疗癌症的药物组合可以比使用单一药物更有效。然而,找出最优的组合药物,并确保所有的药物到达正确的位置,可以是一个挑战。

来帮助解决这些挑战,麻省理工学院的化学家们设计了一个bottlebrush-shaped纳米颗粒,能够装载多种药物,比率,可以很容易地控制。使用这些粒子,研究人员能够计算,然后提供最优的比例三个癌症药物用于治疗多发性骨髓瘤。

“有很多兴趣发现协同组合治疗癌症,这意味着他们利用一些癌症细胞的潜在机制,使他们能够更有效地杀死,但通常我们不知道正确的比例,”耶利米Johnson说,麻省理工学院的化学教授和这项研究的资深作者之一。

在老鼠的一项研究中,研究人员表明,纳米粒子携带三种药物协同率比当他们发现了萎缩肿瘤三种药物在同一比率给出了但对其一个粒子。这个纳米平台可以部署到交付的药物组合对多种癌症,研究人员说。

艾琳Ghobrial,哈佛大学医学院的医学教授和丹娜-法伯癌症研究所和p . Peter Ghoroghchian Ceptur疗法,前麻省理工学院主席科赫研究所临床研究员,也是高级的作者纸,在今天自然纳米技术。亚历山大•Detappe斯特拉斯堡欧洲癌症研究所助理教授,挂阮博士的19个是论文的主要作者。

控制的比例

使用纳米粒子提供癌症药物使药物在肿瘤部位积累,降低有毒副作用,因为颗粒保护药物不被提前释放。然而,只有少数纳米药物制剂获得FDA批准治疗癌症,只有其中一个粒子携带不止一个药物。

几年来,约翰逊的实验室一直致力于高分子纳米粒子携带多个药物设计。在新的研究中,研究小组专注于bottlebrush-shaped粒子。使粒子,药物分子被绑定到聚合物构建块灭活,然后混合在一起在一个特定的比率为聚合。这个形式链延长从中央支柱,给用灭活的药物分子bottlebrush-like结构沿着洗瓶刷骨干-高活性化合物。劈理的链接器拥有骨干释放活性剂的药物。

“如果我们想要洗瓶刷,两种药物或三个药物或任何数量的药物,我们只需要综合这些不同药物共轭单体,把它们混合在一起,并聚合。产生的洗瓶刷大小和形状完全相同的洗瓶刷只有一种药物,但现在他们有一个分布的两个,三个,或者其他你想要的许多药物,”约翰逊说。

在这项研究中,研究人员首先测试粒子只携带一种药物:bortezomib,用于治疗多发性骨髓瘤,癌症影响B细胞的一种称为浆细胞。Bortezomib蛋白酶体抑制剂,防止癌细胞的药物类型分解产生的多余的蛋白质。这些蛋白质的积累最终导致肿瘤细胞死亡。

bortezomib给自己时,红细胞药物往往积累,有很高的蛋白酶体浓度。然而,当研究人员把他们的洗瓶刷前药的药物老鼠,他们发现粒子主要积累在浆细胞因为洗瓶刷结构保护药物免受被释放,允许它运行足够长的时间来达到目标。

协同组合

使用洗瓶刷粒子,研究人员也能够分析不同药物组合评估最有效。

目前,研究人员测试潜在的药物组合使培养皿中的肿瘤细胞暴露于不同浓度的多种药物,但这些结果常常不转化为病人因为每个人的体内药物分布和吸收不同。

“如果你身体注入三种药物,这些药物的正确比例的可能性将到达癌细胞同时可以很低。药物有不同的属性,导致他们去不同的地方,这阻碍了翻译这些识别协同药物比例非常巨大,”约翰逊说。

然而,提供所有三种药物在一个粒子可能克服障碍和更容易实现协同比率。因为易于创建洗瓶刷粒子与不同浓度的药物,研究人员能够比较不同血液病中的作用比粒子携带的另外两种药物用于治疗多发性骨髓瘤:一种免疫刺激性药物称为pomalidomide,地塞米松,消炎药。

让这些粒子肿瘤细胞在实验室培养皿显示协同组合,但是这些组合不同的协同比率已经确定使用药物不绑定到洗瓶刷。

“它告诉我们的是,当你正试图开发一个协同药物组合,你最终计划管理在纳米颗粒,你应该测量纳米颗粒的背景下的协同作用,”约翰逊说。“如果你测量它的药物,然后试图让一个纳米粒子比,你不能保证它会同样有效。”

新组合

在测试两种多发性骨髓瘤小鼠模型,研究人员发现,当天洗瓶刷协同比显著抑制肿瘤的生长与免费药物在相同的比率和混合物的三个不同的单一药物洗瓶刷。他们还发现,bortezomib-only洗瓶刷非常有效的在高剂量时减缓肿瘤的生长。虽然批准血液癌症,如多发性骨髓瘤bortezomib从未批准的实体肿瘤由于其有限的治疗窗和生物利用度。

“我们乐于看到bortezomib洗瓶刷前体药物本身是一个优秀的药物,显示改进的有效性和安全性bortezomib相比,这使得我们追求这个分子试图将诊所作为下一代蛋白酶体抑制剂,”约翰逊说。“它比bortezomib完全不同的属性,使您能够有一个更广泛的治疗指数bortezomib没有被用于治疗癌症。”

参考:Detappe,阮高压,江泽民Y,等。分子洗瓶刷高活性mono -和三层组合治疗多发性骨髓瘤。Nat Nanotechnol。2023:1-9。doi:10.1038 / s41565 - 022 - 01310 - 1

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