癌细胞做出独特形式的胶原蛋白来防止免疫系统

癌细胞产生少量的胶原蛋白,创造一个独特的影响肿瘤细胞外基质微生物和防止免疫反应,根据一项新的研究由德克萨斯大学的研究人员MD安德森癌症中心。这种异常的胶原蛋白结构从根本上不同于正常的胶原蛋白在人体,为治疗策略提供非常具体的目标。

这项研究发表在癌症细胞,建立在先前发表的发现实验室的拉Kalluri,医学博士博士。主席癌症生物学和运营总监詹姆斯p Allison研究所,把一个新的胶原蛋白独特的角色的理解由成纤维细胞和癌细胞。

“癌症细胞非典型创建自己的保护性细胞外基质胶原蛋白可以帮助他们的增殖和生存能力和排斥T细胞。它也改变了微生物,帮助他们茁壮成长,“Kalluri说,这项研究的资深作者。“发现和理解这种独特的适应目标更具体的治疗方法可以帮助我们应对这些影响。”

I型胶原蛋白,在体内最丰富的蛋白质,是由成纤维细胞,发现主要在骨骼,肌腱和皮肤。此前,胶原蛋白在肿瘤被认为促进癌症的发展,但Kalluri实验室显示它可能在抑制具有保护作用胰腺癌进展。

在它的标准形式,胶原蛋白是一种heterotrimer组成的两个α1链和一个α2链,组装形成三螺旋结构作为细胞外基质的一部分。然而,当研究人类胰腺癌细胞株,研究人员发现只有α1基因表达的细胞(COL1a1),而成纤维细胞表达了两个基因。

进一步分析表明,癌细胞已经沉默α2基因(COL1a2)通过表观遗传甲基化,导致癌症特异性胶原蛋白“homotrimer”三个α1链。

癌症特异性胶原蛋白流失降低癌症进展,可以提高抗肿瘤免疫反应

调查的实际效果观察,研究人员创造了胰腺癌的基因敲除小鼠模型COL1a1删除只有在癌细胞。失去这名癌症特异性homotrimer减少癌症细胞增殖和肿瘤重组微生物。这导致了较低的免疫抑制,增加T细胞渗透和消灭癌细胞。

此外,这些基因敲除小鼠的反应更有利anti-PD1免疫疗法,这也就是说,针对癌症特异性胶原蛋白可以帮助提高抗肿瘤免疫反应。

“这个发现说明小鼠模型的重要性,只有当我们注意到他们的生存差异,我们发现这个异常的胶原蛋白变体存在,所产生的特定癌症细胞,”Kalluri说。生成”,因为它在这样的少量相对于正常的胶原蛋白,本来homotrimer将未被发现没有具体区分它们的工具。”

肿瘤癌症特异性胶原蛋白改变了微生物和免疫概要文件

考虑到肠道微生物和肿瘤和免疫反应之间的关系,研究人员还探讨了微生物组的小鼠模型。有趣的是,癌症特异性胶原蛋白的丧失导致肿瘤内的细菌组成的变化。有相应的减少myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)和T细胞的增加,导致生存有利的结果。

完全抵消这些影响破坏抗生素的微生物,这表明癌症特异性胶原蛋白促进癌症发展通过提高肿瘤促进微生物。这是早期的证据表明,细胞外基质直接影响肿瘤微生物,这可能帮助研究人员了解癌细胞发展这些适应与免疫反应。

进一步调查澄清这些发现背后的一些机制,证明损失的癌症特异性胶原蛋白水平的提高CXCL16,吸引了T细胞,CXCL5表达降低,吸引MDSCs。失去正常成纤维细胞的胶原蛋白homotrimer也增加了胶原蛋白基质,这是Kalluri实验室之前显示,抑制肿瘤的发展。这些结果提供额外的证据表明cancer-produced homotrimers影响的信号通路,可以改变肿瘤免疫概要文件。

癌症特异性胶原蛋白及其受体代表新型治疗靶点

研究还发现,与癌症相关的胶原蛋白上调信号通路异常细胞增殖通过绑定到一个表面蛋白称为整合素α3。事实上,抑制整合素α3在活的有机体内增加T细胞浸润和长期生存,强调这种交互作为一个非常具体的目标潜在的治疗策略。

“没有其他细胞在正常人体使这种独特的胶原蛋白,所以它提供了巨大的潜力发展的非常具体的疗法可以提高病人对治疗的反应,“Kalluri说。“在很多层面上,这是一个基本的基础科学的发现和一个典型的例子使重要的发现,可能以后我们的病人受益。”

尽管目前的研究主要集中在胰腺癌,Kalluri指出,胶原蛋白homotrimers也出现在其他类型的癌症,包括肺癌和结肠癌,标志着一个可能的统一原则对癌症治疗具有广泛的影响。

参考杨:陈Y,年代,Tavormina J, et al .致癌胶原蛋白我从癌细胞结合homotrimersα3β1整合素和影响肿瘤微生物和免疫促进胰腺癌。癌症细胞。2022;0 (0)。doi:10.1016 / j.ccell.2022.06.011