哄骗真菌暴露其守口如瓶的秘密

那些曾经参加一个鸡尾酒会可以告诉你,摆脱压抑会让你更健谈,可能更容易泄露秘密。真菌,事实证明,在这方面没有不同于人类。

使用一个方法,同时修改多个站点在真菌的基因组,莱斯大学化学和生物分子工程雪雪莉高和合作者诱导真菌暴露其保守秘密,加大新药发现的步伐。

这是第一次,技术,多路复用base-editing(MBE)已经部署作为采矿工具真菌基因组医学上有用的化合物。平台MBE单基因编辑相比,减少了超过80%等效时间的研究实验设置,从三个月估计大约两个星期。

真菌和其他生物产生生物活性小分子如青霉素来保护自己免受疾病。这些生物活性天然产物(NPs)可以作为药物或分子蓝图设计新的药物。

MBE使用技术,高的实验室在水稻的布朗工程学院真菌诱导产生更多的天然化合物,包括一些未知的科学界。

这项研究发表在《美国化学学会杂志》上。

Base-editing指的是使用CRISPR的工具来修改响在DNA的螺旋阶梯称为碱基对。以前,基因修改使用base-editing必须进行一次,使研究过程更费时。“我们创造了一个新的机械,使base-editing多个基因组站点,因此多路,”高说。

高和她的团队首先测试有效性的新的base-editing平台通过目标基因编码在真菌菌株称为色素曲霉属真菌nidulans。MBE-enabled基因组编辑的有效性和精度是随时可见的颜色变化显示,a nidulans殖民地。

“对我来说,真菌基因组是一座宝库,”高说,他指的是重要的医学fungi-derived化合物的潜力。“然而,在大多数情况下,真菌保持自己在实验室和不产生生物活性小分子我们正在寻找。换句话说,大多数的我们感兴趣的基因或生物合成基因簇的隐晦,这意味着他们不表达他们完整的生物合成的潜力。

“遗传,表观遗传和环境因素,指导生物生产这些医学有用的化合物在真菌极其复杂,”高说。MBE启用的平台,她的团队可以很容易地删除几个监管限制基因的生物活性小分子的生产。“我们可以观察消除这些因素的协同作用,使生物合成机制沉默,”她说。

姆,工程真菌菌株产生更多的生物活性分子,每个国家都有自己特别的化学概要文件。五30 NPs生成一个试验新的never-before-reported化合物。

“这些化合物可能是有用的抗生素或抗癌药物,”高说。“我们的过程中找出这些化合物的生物功能和我们合作组织在贝勒医学院药理小分子药物发现。”

由一个五年美国国立卫生研究院的资助,高的研究探索着真菌基因组的基因簇合成NPs。“大约50%的临床药物批准美国食品和药物管理局NPs或NP-derivatives”, fungi-derived NPs”是一个基本药物来源,”她说。青霉素,洛伐他汀和环孢霉素有些药物来源于真菌NPs的例子。

参考:刘赵F,太阳C、Z,等。多路复用base-editing使组合表观遗传调节真菌的基因组挖掘自然产品。J是化学Soc。2022年。doi:10.1021 / jacs.2c10211。

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