结合三个现有药物延长小鼠胶质母细胞瘤的生存

路德维希癌症研究所的一项研究已经确定了三种现有药物的结合大大扩展了在小鼠模型生存的致命的脑癌多形性胶质母细胞瘤(GBM)。研究人员由路德维希洛桑道格拉斯Hanahan报告的当前的的问题癌症细胞combination-an抗抑郁的药物,免疫抗体检查点封锁和鼠标模拟癌症治疗,本身并不提供生存利益反对GBM-synergize释放强有力地治疗对肿瘤的免疫反应。

“我们的调查显示了巨大的潜力为癌症治疗药物重定位“Hanahan说,路德维希癌症研究所著名学者洛桑分支。“我们这里显示三个广泛的药物特点已经在使用新组合在诊所可以解除肿瘤的免疫抑制障碍和诱导治疗免疫反应显著延长生存在GBM小鼠模型,癌症,迄今为止逃避每一个疗法用于治疗它。”

Hanahan和他的同事们一直在探索在临床前研究中药物组合是否目标不同的促生长肿瘤的性质可能协同工作停滞或逆转疾病进展。Hanahan实验室之前的研究已经表明,一个通用的三环类抗抑郁剂,丙咪嗪,可用于结合一种抗凝药物hyperactivate过程称为自噬,细胞牺牲他们自己的蛋白质和细胞器所必需的营养物质来维持他们的增长。Hyperactivation自噬的这些药物适当延长小鼠的生存“绿带运动”。

在这项研究中,研究人员测试了药物针对一个不相关的现象,异常血管的肿瘤,与丙咪嗪可能进一步改善的结果。他们用鼠标模拟人类抗vegf抗体贝伐单抗,已批准作为二线治疗“绿带运动”,虽然没有那么多延长生存提供救济的病人减轻水肿引起的异常血管。贝伐单抗是quasi-normalize漏水的肿瘤血管的异常也妥协化疗和免疫治疗。

研究人员发现,结合丙咪嗪和VEGF-blocking抗体明显推迟肿瘤进展和增加GBM小鼠的生存时间。组合时,他们发现,破坏肿瘤的免疫防御系统通过多种机制,释放强大的抗肿瘤免疫反应的特点是招募助手和细胞毒性T细胞,抗肿瘤免疫的关键。

模拟目标的人类贝伐单抗VEGF血管生成因子在老鼠身上证明改造肿瘤血管的方式促进T细胞的渗透。同时,丙咪嗪的自噬hyperactivation刺激抗肿瘤免疫力。

但这还不是全部。Hanahan和他的团队发现,抗抑郁药也有一个单独的和未预料到的效应类型被称为巨噬细胞的免疫细胞,在“绿带运动”中发现大量肿瘤。丙咪嗪,事实证明,还针对生化信号通路,帮助维持巨噬细胞在一个所谓的“平方米”状态,他们支持肿瘤生长。屏蔽信号的抗抑郁药重组成一种“M1”状态,支持渗透和杀死癌细胞的T细胞。

尽管这种药物组合扩展生存,它的影响并不是很耐用。Hanahan和他的团队,但是,看到了一个机会在肿瘤免疫微环境的整理。利用这个机会,他们加入一个检查站封锁抗体,增强抗肿瘤免疫反应。

这种治疗方法迄今为止人类对“绿带运动”,结果惨败。但是,当添加到bevacizumab-imipramine组合,一种ant-PD-L1抗体药物显著延长小鼠的生存。

”,因为每一种疗法已经在临床使用,“Hanahan说,“他们不会通过耗时的药物开发和安全测试要求的新型药物。出于这个原因,我们希望联合治疗中确定本研究可以检验相对人类临床试验GBM不久,强烈侵略性的癌症,这是一个急需新的治疗策略。”

事实上,已经开始策划第一阶段试点实验来评估药物组合。如果它获得监管部门的批准,试验将由Hanahan和安德烈亚斯沃德人在洛桑大学医疗中心的加热。

参考:Chryplewicz, Scotton J,把机票,等。癌症细胞自噬,巨噬细胞重新编程,改制的脉管系统在胶质母细胞瘤引发肿瘤免疫。癌症细胞。2022年。doi:10.1016 / j.ccell.2022.08.014

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