化合物可以减少培养细胞中SARS-CoV-2的复制

一项新的研究发现，导致COVID-19大流行的冠状病毒SARS-CoV-2劫持了一种人类遗传机制，帮助其传播，这也使其容易受到一类新的候选药物的影响。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的一个研究小组表明，冠状病毒在受感染的人类细胞中繁殖需要人类蛋白质METTL3对RNA的化学变化，这是遗传物质的一种关键形式。其他参与识别修饰RNA的人类蛋白质YTHDF1和YTHDF3也被发现对这一过程很重要。

网上刊登于基因与发育6月24日，这项研究首次表明，由Storm Therapeutics有限公司设计的一种名为STM2457的METTL3分子抑制剂，在细胞培养中显著降低了大流行的SARS-CoV-2和一种较轻的季节性冠状病毒HCoV-OC43的复制，HCoV-OC43是普通感冒的原因之一。

纽约大学朗格尼健康学院微生物学系教授、资深研究作者Ian Mohr博士说:“我们的研究结果首次表明，METTL3的化学抑制剂对冠状病毒或任何病毒具有抗病毒作用。”“这代表了药物开发的必要步骤，确定了新的靶点，并揭示了一种意想不到的策略来终止冠状病毒的生命周期。”

利用病毒的弱点

目前的研究建立在对基因调控日益增长的理解之上。长期以来，人们已经确定，基因DNA密码中的分子字母As、Gs、Cs和Ts的序列被复制成信使RNA (mRNA)分子，信使RNA分子将信息传递给决定哪些蛋白质被制造的机制。直到最近，化学修饰mrna在控制蛋白质生产方面的重要性才变得明显起来。在某些情况下，这一过程是由一个甲基(1个碳和3个氢)附着在RNA链上控制的，这将关闭遗传信息。

至关重要的是，已知在人类细胞内复制的冠状病毒在RNA链中编码其完整的遗传指令(它们的基因组)，这就提出了一个问题，即人类RNA修饰酶，包括那些附着甲基的酶，是否会影响使它们能够繁殖的病毒蛋白质的产生。

Mohr的实验室过去的工作揭示了决定组成mRNA的化学“字母”之一的A(腺苷)在N6位置(m6A)甲基化是否对人类巨细胞病毒(HCMV)的复制很重要的酶，由人类mRNA的m6A酶调节形成对该病毒的免疫反应。

在目前的研究中，研究小组首次表明，SARS-CoV-2和HCoV-OC43的繁殖不仅需要在RNA METTL3上安装m6A甲基化的人类酶的作用，还需要与这种甲基化RNA的不寻常排列YTHDF1和YTHDF3结合的人类蛋白质的作用。值得注意的是，研究人员还发现，这两种冠状病毒的RNA基因组都含有这种m6A修饰。

下一步，纽约大学朗格尼团队与总部位于英国的Storm Therapeutics合作，后者开展了一个药物化学项目，开发出一种能够最好地抑制METTL3作用的化合物。目前的研究比较了METTL3抑制剂STM2457和非活性对照化合物STM2120对感染季节性冠状病毒或SARS-CoV-2的人类肺细胞培养物的影响。然后，研究人员使用成像技术跟踪了数千个用不同剂量STM2457处理过的细胞中的病毒感染情况。

与相同浓度的非活性对照化合物相比，最高剂量的STM2457使培养物中HCoV-OC43感染细胞的数量减少了80%以上，而相同剂量的STM2457使SARS-CoV-2的繁殖减少了90%以上。进一步的实验表明，STM2457降低了病毒RNA和蛋白质水平，但不是通过影响之前发现的对HCMV很重要的人类免疫应答mrna来实现的。

“这种分子对冠状病毒的抑制作用确实令人鼓舞，但了解冠状病毒为什么需要m6A RNA修饰非常重要，可能会使设计出更好的化合物成为可能，”该研究的第一作者、纽约大学朗格尼健康学院微生物学系助理研究科学家汉娜·伯吉斯博士说。

接下来，研究团队计划进一步精确研究m6A修饰如何影响大流行或季节性冠状病毒感染细胞中的病毒和宿主基因表达，以及STM2457是否可以干扰冠状病毒复制并预防非人类动物的严重疾病结果。

纽约大学朗格尼健康学院微生物学系副教授、联合通讯作者安格斯·威尔逊博士说:“我们研究它，希望了解无害冠状病毒感染和大流行冠状病毒感染的生物学差异。”“我们发现两者都依赖于m6A甲基化机制。这带来了抑制METTL3可能也有助于对抗未来的大流行冠状病毒的希望。”

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