目标化合物关键酶停止SARS-CoV-2复制
随着死亡人数从COVID-19流行坐骑,全世界的科学家们继续大力发展有效的治疗方法和高度传染性呼吸道病毒的疫苗。
南佛罗里达大学健康(普遍服务基金健康)Morsani医学院科学家最近和同事们一起工作亚利桑那大学药学院识别一些现有的化合物块COVID-19病毒的复制(SARS-CoV-2)在人类细胞生长在实验室。抑制剂都展示了强有力的化学和结构与病毒蛋白相互作用对病毒增殖的能力至关重要。
研究小组的药物发现研究6月15日出现在细胞研究,一个高自然日报》。
最有希望的候选药物,包括fda丙型肝炎药物boceprevir尚兽医和抗病毒药物被称为gc - 376目标SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro),一种酶,减少蛋白质的长链病毒入侵人体细胞时产生。没有Mpro,病毒就无法复制和感染新的细胞。这种酶已经被验证作为原始SARS抗病毒药物的目标,即基因相似SARS-CoV-2。
”迅速COVID-19等新兴传染病,我们没有时间从头开始开发新的抗病毒药物,”说陈Yu博士分子医学副教授,普遍服务基金的健康的合著者细胞研究纸。“很多好的药物候选人已经作为一个起点。但是,像我们这样的新信息的研究和目前的技术,我们可以帮助设计更好的(类)药物更快。”
在大流行之前,陈竺应用他的专长在基于结构的药物设计,以帮助开发目标细菌酶的抑制剂(药物化合物)导致抵抗某些常用的抗生素如青霉素。现在他的实验室集中其先进技术,包括x射线晶体学和分子对接,在想办法阻止SARS-CoV-2。
Mpro代表一个有吸引力的目标酶对COVID-19因为药物开发的重要作用在冠状病毒的生命周期和缺乏类似的蛋白酶在人类中,陈竺说。因为人们没有这种酶,药物针对这种蛋白质不太可能引起的副作用,他解释说。
大学的四个主要药物候选人被Arizona-USF健康团队最好的(最有力的和特定的)战斗COVID-19如下所述。这些抑制剂筛选后升至榜首,超过50个现有蛋白酶化合物潜在的再利用:
- Boceprevir,药物治疗丙型肝炎,是唯一的四个化合物已经被FDA批准。有效剂量、安全性、配方和身体如何处理药物(药)是已知的,这将大大加快临床试验所需的步骤让boceprevir COVID-19,陈竺说。
- gc - 376,开展兽药在猫冠状病毒的致命性,导致猫传染性腹膜炎。这个代理是最强有力的抑制剂的M箴酶在生物化学的测试中,陈竺说,但是在人体试验开始之前需要测试SARS-CoV-2的动物模型。陈和他的博士生迈克尔博士确定gc - 376的x射线晶体结构的焦点在于受M箴,分子之间的相互作用特征化合物和病毒酶使用3 d计算机模型。
- Calpain抑制剂二世和十二世,过去半胱氨酸抑制剂研究癌症,神经退行性疾病和其他条件,还展示了强大的抗病毒活性。他们会抑制两米的能力箴和calpain /组织蛋白酶蛋白酶表明这些化合物可能包括抑制耐药性的好处,研究人员报告。
所有四个化合物比其他M箴抑制剂之前确认为适合临床评估治疗SARS-CoV-2,陈竺说。
一个有前景的候选药物,杀死或削弱了病毒不破坏健康的细胞——适合舒适地,病毒蛋白受体的独特形状的“绑定的口袋里。”GC-376 worked particularly well at conforming to (complementing) the shape of targeted Mpro enzyme binding sites, Dr. Chen said. Using a lock (binding pocket, or receptor) and key (drug) analogy, "GC-376 was by far the key with the best, or tightest, fit," he added. "Our modeling shows how the inhibitor can mimic the original peptide substrate when it binds to the active site on the surface of the SARS-CoV-2 main protease."
而不是促进病毒酶的活动,如衬底通常,抑制剂显著减少酶的活动,帮助SARS-CoV-2复制本身。
可视化三维抗病毒化合物和病毒蛋白之间的相互作用提供了一个清晰的理解Mpro复杂是如何工作的,从长远来看,会导致新的COVID-19药物的设计,陈竺说。同时,他补充说,研究人员专注于让目标抗病毒治疗的前线更快地通过调整现有的冠状病毒候选药物改善其稳定性和性能。
陈竺和首席研究员一起工作小君王博士UA的药理学和毒理学助理教授,这项研究。这项工作是支持由美国国立卫生研究院的一部分。
参考:妈,C。焦点在于,医学博士赫斯特,et al。(2020)。Boceprevir、gc - 376和calpain抑制剂二世,十二SARS-CoV-2抑制病毒复制,主要针对病毒蛋白酶。细胞研究》DOI: https://doi.org/10.1038/s41422 - 020 - 0356 - z
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