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癌细胞“铁上瘾是他们的弱点吗?

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从加利福尼亚大学的研究人员的一项新研究,旧金山分校)发现,细胞致癌喀斯特突变港高浓度的一种特定的铁。这铁可以用来激活癌细胞的药物目标,避免伤害正常,健康的细胞。

癌症治疗毒性的限制

恶性肿瘤的形成是由基因被称为致癌基因,最知名喀斯特,发现在20%的人类癌症。这些基因在急性髓系白血病尤其常见,肺腺癌和胰腺导管腺癌(PDA)。当突变,喀斯特基因是与不可控的细胞增殖和细胞信号过程,最终提高肿瘤细胞的生存。药理学药物开发,目的是阻止这些途径和随后的蛋白质所产生的喀斯特基因。然而,这种疗法是有限的能力目标癌细胞,导致破坏健康的细胞和组织。


“例如,MEK1/2酶的抑制剂临床效益,但患有dose-limiting毒性的方法的眼睛,皮肤,肠道和其他器官,”埃里克·a . Collisson博士UCSF医学教授在一个新闻发布会上说。Collisson是最新发表的一篇论文的合著者实验医学杂志探讨了使用癌症细胞的铁稳态的方法来克服这些问题。“我们试图使抗癌药物更可以忍受的病人,这样他们就可以得到更高的剂量和更长一段时间,“Collisson告知188金宝搏备用技术网络。

癌细胞“上瘾”铁

金属离子体内平衡已经被越来越多的研究领域近年来在癌症领域。在这项研究中,加州大学旧金山分校的研究小组利用新发现,癌细胞港高浓度的特定类型的铁,铁2 +。“二价铁(Fe2 +)可以捐赠电子生化反应癌细胞需要生存,因此一个重要的辅助因子在许多酶,”克里森说。


转录的研究表明KRAS-driven瘤体与基因的表达增加与铁的吸收和代谢。专注于PDA具体地说,他们发现,这增加了铁浓度在病人与更短的生存时间。


陪审团仍然是为什么喀斯特。驱动肿瘤显示增加铁的吸收和代谢,Collisson解释说:“我们发现大多数癌症,特别是那些激活喀斯特,港口的二价铁水平升高,可能满足高代谢需要癌细胞。所需的许多酶DNA合成和修复例如需要铁作为一种重要的辅助因子。”


加州大学旧金山分校的团队推测,有可能利用这一特性的PDA癌细胞对他们有利。他们可以有选择性地靶向药物激活亚铁,称为亚铁iron-activatable药物配合(FeADCs) ?“简单地说,这是我们的现代版本的时间证明药物的效用受到一个不必要的毒性。这些药物通过铁激活的版本(即。FeADCs),我们灭活在健康组织。癌细胞优先激活FeADCs由于其高铁水平,”Collisson说。

有选择性地针对铁饥饿的癌细胞

为了测试他们的假设,科学家们合成FeADC版本的美国食品和药物管理局(FDA)批准了MEK抑制剂,cobimetinib, TRX-cobimetnib命名。创建药物,研究小组首次发现的药物分子合成的具体组成部分引入铁传感器将灭活的药物活动暂时但不会影响其分布。


通过一系列的在体外在活的有机体内实验中,他们对FeADC是否能够disprupt喀斯特信号通路和阻止癌细胞的生长,而不引起不良影响健康的细胞和组织。的在活的有机体内方法用小鼠模型喀斯特简况癌症,如PDA和肺腺癌。”一般来说,胰腺癌和肺癌的模型,我们在这项研究中的应用是很难治疗,临床疾病,就像“Collisson说当被要求讨论对人类癌症模型的有效性。


在整个在体外在活的有机体内实验中,科学家们发现,TRX-cobimetinib抑制肿瘤生长相同的标准cobimetinib没有造成伤害健康细胞。如此,它们结合TRX-cobimetinib与其他抗癌药物和发现的组合疗法更有效地抑制肿瘤的生长,同样,没有副作用。


“我们所做的修改药物可能会影响他们的溶解度,在某种程度上分布和排泄。这些需要在动物研究和优化,然后人们对于每个候选人,”Collisson指出。


团队的积极的结果导致他们FeADC技术许可的商业公司将进行人体研究,可能在两到三年内,根据Collisson。


加州大学旧金山分校的团队,他们的重点是进一步探索癌症细胞的机制,用来提升二价铁,以及这一行动是否可以药物增强进一步加强FeDACs的影响。


埃里克博士Collisson莫莉坎贝尔说,高级科学技术网络作家。188金宝搏备用


参考:江H,缪尔R, R Gonciarz et al .亚铁iron-activatable药物共轭实现强有力的MAPK封锁KRAS-driven肿瘤。实验医学杂志》上。2022年。doi:10.1084 / jem.20210739

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