肝素可以用来阻止SARS-CoV-2感染人类细胞吗?

根据本周发表的一项研究，美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种常见药物也可能是对抗COVID-19的有力工具抗病毒研究．

导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒使用一种表面刺突蛋白附着在人类细胞上并引发感染。但肝素，一种血液稀释剂，也有非抗凝血品种，与表面刺突蛋白紧密结合，有可能阻止感染的发生。这使得它成为一个诱饵，它可能会通过鼻腔喷雾剂或雾化器进入体内，并运行干扰以降低感染的几率。类似的诱骗策略已经在遏制其他病毒方面显示出了前景，包括甲型流感、寨卡病毒和登革热。

“这种方法可以作为早期干预措施，减少检测呈阳性但尚未出现症状的人的感染。但我们也认为这是更大的抗病毒策略的一部分。罗伯特·林哈特他是该研究的第一作者，也是伦斯勒理工学院的化学和化学生物学教授。“最终，我们想要一种疫苗，但对抗病毒的方法有很多，正如我们在艾滋病病毒中看到的那样，通过正确的治疗组合，我们可以控制这种疾病，直到找到疫苗。”

要感染细胞，病毒首先必须附着在细胞表面的特定目标上，切开细胞膜，插入自己的遗传指令，劫持细胞内部的细胞机制，产生病毒的复制品。但是病毒也很容易被说服锁定一个诱饵分子，前提是这个分子与细胞目标的契合度相同。一旦与诱饵结合，病毒就会被中和，无法感染细胞或释放自己，最终会降解。

在人类中，SARS-CoV-2与ACE2受体结合，研究人员假设肝素将提供一个同样有吸引力的靶标。在结合实验中，研究人员发现肝素以73皮摩尔与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白结合，这是衡量两种分子之间相互作用的指标。

“这是非常特殊的，非常紧密的结合，”说乔纳森•多迪克他是伦斯勒学院的化学和生物工程教授，正在与林哈特合作开发诱饵策略。“它比典型的抗体抗原紧密数十万倍。一旦它结合在一起，就不会脱落了。”

国际公认的合成肝素的产生Linhardt说，在审查SARS-CoV-2的测序数据时，研究小组发现了刺突蛋白上的某些基元，并强烈怀疑它会与肝素结合。除了直接结合试验，研究小组测试了三种肝素变体——包括一种非抗凝血的低分子肝素——与SARS-CoV-2的结合强度，并使用计算建模来确定化合物与病毒结合的特定位点。所有的结果都证实了肝素作为诱饵策略的一个有前途的候选人。研究人员随后开始了抗病毒活性和哺乳动物细胞毒性的评估工作。

多迪克说:“这不是我们在大流行中要面对的唯一病毒。”“我们真的没有很好的抗病毒药物，但这是一条前进的道路。我们需要了解肝素和相关化合物等物质是如何阻止病毒进入的。”

在之前的工作中，林哈特和多迪克领导的团队用类似于SARS-CoV-2的机制演示了病毒的诱饵策略。2019年，该团队创建了登革热病毒的陷阱该技术将特定的适体(病毒锁闩将与之结合的分子)精确地附着在由折叠DNA构成的五角星的尖端和顶点上。这个陷阱漂浮在血液中，打开时就会亮起来，这是世界上最敏感的蚊媒疾病检测方法。在此之前的工作中，他们创造了一种合成聚合物，可以匹配流感病毒上的唾液酸锁存点，降低甲型流感死亡率在小鼠体内，14天内100%到25%。

“这种有效捕获病毒的创新方法是伦斯勒开发的生物技术方法如何被用于解决具有挑战性的全球健康问题的一个主要例子，”伦斯勒生物技术和跨学科研究中心主任迪帕克·瓦什什(Deepak Vashishth)说，多迪克和林哈特都是该中心的成员。“多迪克教授和林哈特教授开展了跨学科合作，他们的研究甚至在当前的大流行之后也显示出了前景。”

参考文献:Kim, et al.(2020)。糖胺聚糖与新型冠状病毒(SARS-CoV-2)突刺糖蛋白结合相互作用的特征．抗病毒研究．DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104873

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