发现增加新的抗癌药物的潜力

斯克里普斯研究所的科学家们发现了一个关键的功能,一个有前途的抗癌药物的新类,称为CELMoDs,需要有效的。

CELMoDs旨在攻击癌细胞以一种新颖的方式,通过绑定到监管叫做cereblon的蛋白质,然后触发关键cancer-driving蛋白质的降解。在这项研究中,11月3日报道科学,研究人员发现,这些药物,为了工作,需要导致cereblon关键形变时绑定到它。这一发现使研究人员能够可靠地设计有效CELMoDs。

“有很多研究小组花了相当长的时间使得cereblon药物结合紧密,但然后挠脑袋迷惑,这些药物不能工作,”研究高级作者加布里埃尔·兰德说,博士学位,教授综合结构和计算生物学的斯克里普斯研究。

该研究的第一作者是兰迪·沃森博士,着陆器实验室的一位博士后研究员。

Cereblon作品作为主要的一部分protein-disposal系统细胞。这个系统与被称为泛素分子标记目标蛋白质,这标志着蛋白质破坏的粗纱protein-breaking复合物称为水解酶。ubiquitin-proteasome系统不仅用于摧毁异常或受损的蛋白质,而且还有助于调节一些正常的蛋白质的水平。Cereblon是数以百计的“适配器”ubiquitin-proteasome所使用的系统指导ubiquitin-tagging过程对目标蛋白的特定设置。

科学家们现在认识到,一些抗癌药物,包括最畅销的骨髓瘤药物lenalidomide (Revlimid),发生在通过绑定cereblon工作。他们这样做的方式迫使ubiquitin-tagging,和由此产生的破坏,关键蛋白质,促进细胞division-proteins无法有针对性的轻松与传统药物。灵感在识别部分,制药公司已经开始发展cereblon-binding drugs-CELMoDs,也称为蛋白质退化的药物将对骨髓瘤和其他癌症工作更好。

一个持久的问题领域的一些这些药物cereblon紧密结合,但未能引起足够的蛋白质降解的目标。理解为什么这一切发生的时候很困难。科学家们想用高分辨率成像方法来映射cereblon的原子结构和研究其受CELMoDs时动力学。但cereblon是一个相对脆弱的蛋白质,一直难以捕捉这种成像方法。

在这项研究中,沃森花了一年多的设计导致稳定cereblon与ubiquitin-system伴侣蛋白,为了形象与低温电子显微镜(低温电子显微镜)。通过这种方式,他能最终解决cereblon near-atomic规模结构。沃森还与CELMoD成像cereblon-partner复杂化合物和目标蛋白质。

结构数据显示CELMoDs必须绑定到cereblon的方式改变它的形状,或构象。Cereblon,研究人员确定,有一个默认的“开放”构象,但必须切换到一个特定的“封闭”ubiquitin-tagging目标蛋白质的构象。

的主要意义的发现是,制药公司开发CELMoDs现在有一个更好的了解他们的候选药物必须是有效的。

“公司发展cereblon-binding蛋白质退化的药物,他们可以看到更好的下降,但他们不知道这是因为药物更好地推动这种封闭的构象,”沃森说。“现在他们知道,他们可以测试他们的药物关键属性。”

沃森的突破性配方稳定cereblon准备低温电子显微镜成像也是现在在这个领域被研究人员广泛采用。

兰德说,他的实验室希望现在促进蛋白质退化药物的开发,通过绑定到其他除了cereblon ubiquitin-proteasome适配器蛋白质。正如他所指出的,蛋白质退化药物策略是非常吸引人的一个,它可以用于几乎任何disease-relevant蛋白质,包括非常大的一类蛋白质,不能有针对性的与传统药物。

参考:沃森,诺维克年代,Matyskiela我,等。分子胶CELMoD化合物是cereblon构象的监管机构。科学。2022,378 (6619):549 - 553。doi:10.1126 / science.add7574

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