发现可能导致新药物对肠癌的蛋白质

科学家们已经揭示了内部运作的一个关键的蛋白质参与多种细胞过程,可能为更好和更少的有毒抗癌药物铺平了道路。

通过获得诺贝尔奖的显微技术,研究者揭示了tankyrase蛋白质开启和关闭本身通过自组装成三维连锁结构。

他们的研究发表在杂志上自然,揭示了关键结构洞察难以捉摸但重要tankyrase蛋白质,它扮演着非常重要的角色在帮助推动肠癌。

伦敦癌症研究所的科学家们认为他们的研究将打开门新类型的癌症治疗,可以更精确地控制tankyrase比目前可能,用更少的副作用。

最基本的发现可能会对治疗各种癌症、糖尿病、炎症、心脏和神经退行性疾病。

研究主要是由英国癌症研究中心,威康和癌症研究所(ICR),这本身就是一个慈善以及研究所。

Tankyrase是一种重要的蛋白质,支持“Wnt信号”——信号所必需的身体保持干细胞和执行过程就像细胞分裂和开发,但不受控制的时候,可以燃料肠癌,等等。Tankyrase也控制其他细胞功能至关重要的癌症,如维护染色体的末端,端粒。

与PARP1蛋白质相同的PARP家庭,tankyrase仍然知之甚少。虽然药物阻断PARP1已经来到了诊所,科学家们还不完全理解如何tankyrase开启时,它如何函数或如何阻止它没有导致不必要的副作用。

在这项研究中,科学家们把激活机制PARP1 tankyrase首次。他们认为,类似于PARP1 tankyrase作品被招募到一个特定的网站,“自组装”,集群和改变其三维结构来激活自身和执行其功能。

在过去的十年中,科学家们已经开发出药物阻止tankyrase试图治疗肠癌,但因为Wnt信号参与广泛的过程,药物导致太多的副作用为他们达到临床试验。

要真正了解tankyrase抑制剂是如何工作的以及如何开发更少有毒治疗,只有科学家们开始使用先进的低温电子显微镜发现新的结构信息。这种极为强大的显微镜冻结样品在-180°C,使微小细节的蛋白质形状成像。

允许他们想象的方法,捕捉tankyrase‘魔法’成纤维-连锁结构以及为什么需要纤维形成tankyrase激活本身。

研究人员认为蛋白质的“域”——特定区域与不同的功能——允许tankyrase组装和拆卸成不同的结构是令人兴奋的未来癌症药物的目标。他们还认为,这取决于药物结合结构域,并不是所有tankyrase抑制剂会影响Wnt信号以同样的方式。

希望研究人员能够设计结构不同的tankyrase抑制剂——那些更安全、更有效,这是急需治疗肠癌和其他疾病tankyrase有关。

研究负责人塞巴斯蒂安Guettler教授,副主任分工结构生物学研究所的癌症研究,伦敦,说:“我们的研究提供了重要的新信息对一个特定的蛋白质分子称为tankyrase,扮演着一个重要的角色在肠癌和其他疾病,但到目前为止没有我们的理解。我们扮演迎头赶上,我们有这些药物阻止tankyrase被创建,但我们没有足够的基本理解使用它们治疗。

“我们已经表明tankyrase开启,可以从“懒惰”酶一个活跃的一个。如果我们能创造更好,更少的有毒药物来控制这一过程,我们可以为将来有效肠癌治疗。”

研究所的首席执行官克里斯蒂安教授和癌症的研究中,伦敦,说:“这些基本的发现帮助我们理解细胞内极其重要的tankyrase蛋白质是如何工作的。几乎所有的肠道癌症活跃wnt信号,通过tankyrase运作,因此他们可以潜在的靶向药物进行治疗。

“我希望这些关键的进步我们理解tankyrase将帮助我们克服现有药物的局限性的候选人,希望让我们更近了一步一个新的靶向治疗肠癌。Tankyrase还负责调节范围广泛的过程相关的各种疾病,不仅仅是癌症,这研究可能产生广泛的影响。”

玛丽安·贝克博士研究英国癌症研究信息经理说:“parp可以帮助肿瘤细胞修复DNA受损,所以他们至关重要的抗癌药物的目标。我们自豪地支持这项研究,构建知识研究的少tankyrase parp,有助于为新疗法铺平了  在未来。

“这篇论文是一个重要的发现的例子研究,加深我们对生物学的理解,这对设计新的抗癌药物是至关重要的。

“这也建立在英国癌症研究与PARP抑制剂的成功历史。在1990年代,英国资助癌症研究中心的科学家们在发展中药物 ICR发挥了关键作用,抑制PARP蛋白质和阻止肿瘤细胞自我修复。 世界成千上万的人现在获得这些治疗方法。”

参考:皮莱N, Mariotti L,尹浩然,Zaleska。tankyrase激活的聚合结构基础。自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05449 - 8

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