设计药物携带纳米载体颗粒更容易穿过血脑屏障

目前有一些好的治疗方案为胶质母细胞瘤,一种积极的大脑癌症死亡率高。这种疾病是非常难治疗的一个原因是,大多数化疗药物不能穿透大脑血管周围。

现在麻省理工学院的一组研究人员开发药物携带纳米载体颗粒,似乎比药物更有效地进入大脑给自己。使用人体组织模型设计,准确地复制血脑屏障,研究人员表明,粒子能够进入肿瘤和杀死胶质母细胞瘤细胞。

许多潜在的恶性胶质瘤的治疗已经显示在动物模型的成功但最终失败的临床试验中。这表明需要一种更好的建模,说Joelle Straehla,查尔斯·w·和詹妮弗·c·约翰逊麻省理工学院的临床研究员科赫综合癌症研究所,哈佛医学院讲师和儿科肿瘤学家丹纳-法伯癌症研究所。

“我们希望通过测试这些纳米颗粒在更现实的模型中,我们可以减少很多的时间和精力浪费在在诊所的东西不工作,”她说。“不幸的是,这种类型的脑肿瘤,已经有成百上千的试验有负面的结果。”

Straehla和辛西娅Hajal SM的18个博士21日博士后丹纳-法伯,是领导的作者这项研究本周出现的美国国家科学院院刊》上。葆拉·哈蒙德,麻省理工学院教授,化学工程系,科赫研究所的成员;和罗杰·卡姆塞西尔和艾达绿色生物和机械工程特聘教授,论文的资深作者。

建模血脑屏障

几年前,卡姆的实验室开始在大脑的微流体模型和血管的血脑屏障。

因为大脑是一个至关重要的器官,大脑周围的血管更严格的比其他身体的血管,防止潜在的有害分子。

模拟结构在组织模型,研究人员增长patient-derived胶质母细胞瘤细胞微流控装置。然后,他们使用人类血管内皮细胞生长在小管周围的肿瘤细胞的范围。模型还包括周和星形胶质细胞,两种细胞类型参与运输分子穿过血脑屏障。

Hajal工作时在卡姆这个模型作为研究生的实验室,她与Straehla,然后哈蒙德的实验室的博士后,他感兴趣的新方法模型纳米药物输送到大脑。获得跨血脑屏障药物改善治疗胶质母细胞瘤至关重要,通常治疗结合手术,辐射,口服化疗temozolomide。疾病的五年存活率不到10%。

哈蒙德的实验室开创了一种称为逐层组装的技术,他们可以使用它来创建surface-functionalized纳米粒子携带药物的核心。这项研究的研究人员开发出的粒子涂上一个叫做AP2肽,它已被证明在以前的工作帮助纳米粒子穿过血脑屏障。然而,没有精确模型,很难研究肽有助于运输如何在血管和肿瘤细胞。

当研究人员发表了这些纳米颗粒的组织模型胶质母细胞瘤和健康的脑组织,他们发现粒子涂AP2肽是更好地渗透肿瘤周围的血管。他们还表明,交通发生由于绑定一个名为LRP1恰巧的受体,哪个更丰富的比正常的大脑血管肿瘤附近。

研究人员然后填充粒子与顺铂,常用的化疗药物。这些粒子被涂上一层目标肽时,他们能够有效地杀死肿瘤细胞胶质母细胞瘤的组织模型。然而,粒子没有肽最终损害健康的血管,而不是针对肿瘤。

“我们看到增加治疗的肿瘤细胞死亡peptide-coated纳米颗粒相比,光秃秃的纳米颗粒或免费药物。这些涂层颗粒显示更多的杀死肿瘤的特异性,与非特异性的方式杀死一切,”Hajal说。

更有效的粒子

研究人员然后试着给老鼠提供纳米粒子,用专门的手术显微镜追踪纳米颗粒通过大脑。他们发现的粒子穿过血脑屏障的能力非常类似他们见过人体组织模型。

他们还表明,涂层纳米颗粒载顺铂可以减缓小鼠肿瘤的生长,但效果并不是如他们所看到的组织模型。这可能是因为肿瘤在一个更高级的阶段,研究人员说。现在他们希望测试其他药物,由各种各样的纳米粒子,看看哪些可以有最大的效果。他们还计划用他们的方法模型其他类型的脑肿瘤。

“这是一个模型,我们可以使用设计更有效的纳米粒子,“Straehla说。“我们只测试一种脑瘤,但我们真的想扩大和测试这个有很多其他人,尤其是罕见的肿瘤,很难研究,因为可能没有尽可能多的样本。”

研究人员描述了他们的方法用于创建在最近的大脑组织模型自然的协议纸,所以其他实验室也可以使用它。

参考:Straehla JP, Hajal C, Safford HC, et al。人类胶质母细胞瘤的预测微流体模型评估贩卖血脑barrier-penetrant纳米颗粒。PNAS。2022;119 (23):e2118697119。doi:10.1073 / pnas.2118697119

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