药物改善生存在小鼠肌肉萎缩症和肌肉功能

约翰霍普金斯大学的医学研究人员报告说,一种实验药物首次开发治疗肾脏疾病延长小鼠的生存和改善肌肉功能基因工程发展的严重形式的杜氏肌肉营养不良症(DMD)。

根据肌肉萎缩症协会(MDA), DMD影响1每5000活男性生育,导致严重的肌肉萎缩和无力,因为缺乏一种叫做肌营养不良蛋白的蛋白质,这是需要加强肌肉细胞,保护他们免受机械损伤。肌营养不良蛋白基因位于X染色体,所以DMD主要影响男孩。女孩只有疾病如果两个X染色体的影响。肌肉症状开始的年龄在2和4之间,与DMD十几岁,大多数人无法行走。肌营养不良蛋白心脏肌肉也是很重要的,所以经常出现心力衰竭在以后的十几岁到20岁出头。据MDA, DMD患者通常活到20多岁或30岁出头。没有治愈,但物理治疗,糖皮质激素减少炎症和帮助延缓肌肉减少,帮助症状和提高生活质量。新基因打靶治疗正在测试,但他们仍然局限于少数患者有针对性。

这项新的研究,发表9月13日在临床研究杂志》——洞察力报告说,一种药物阻断离子通道称为TRPC6在小鼠严重DMD翻了一番他们生存和改善骨骼和心脏肌肉功能。也减少了骨畸形与弱的肌肉。

离子通道是组蛋白主要在细胞膜外发现像毛孔允许元素(如钙或钠进入或细胞控制的方式。TRPC6这些蛋白质之一,主要是允许钙离子进入细胞。它是由应激激素激活和机械力量,和被发现导致异常钙进入肌肉细胞缺乏肌营养不良蛋白。这可能最终导致细胞损伤和细胞死亡,据大卫•卡斯医学博士亚伯拉罕和维吉尼亚州韦斯心脏病学教授约翰·霍普金斯大学医学院和该研究的资深作者。

“2014年,我的实验室第一次表明,从杜乡老鼠进入心肌细胞钙上升更多拉伸时比正常细胞。这引起异常的节奏。我们发现,阻断TRPC6阻止这多余的钙进入心脏,减少心律失常,”卡斯说。“我们认为也许长期TRPC6拦截器将有助于这种综合症。不幸的是,这种药物在细胞我们那时已经工作得很好,但动物代谢太快,所以它不是可用的。”

在新的研究中,研究人员使用DMD的小鼠模型,模仿人类的严重疾病。老鼠的平均寿命两个月(等于十八九岁的人类)。出生后三天开始,研究人员对男性和女性的模式小鼠TRPC6抑制剂药物(BI 749327,由勃林格殷格翰集团制药)或安慰剂。老鼠接受安慰剂有四个星期的平均存活率和死亡率100% 9周。老鼠的抑制剂这近两倍的寿命。

心脏功能提高了近50%,和老鼠搬家和更快的与DMD相比多50%的老鼠没有得到药物。这些发现支持了另一个实验中,TRPC6基因删除所以DMD老鼠从未表达的蛋白质。他们也有延长寿命(控制)近三倍,提高肌肉功能。

“我们相信这可能是第一个研究延长杜乡的生存在这个非常严重的模型化合物,可以口服药物。虽然分子不恢复肌营养不良蛋白,阻止另一种蛋白质的异常行为引起的肌营养不良蛋白的缺乏,”卡斯说。“这不是治疗杜氏营养不良症,但如果人体试验复制这些结果,这可能意味着病人可能生存到四十和五十的与生活质量的改善的可能性。”

根据肌肉萎缩症协会,估计全世界有20000名儿童被诊断为杜乡每年。

参考:林提单、胫骨司法院、杰佛利WPD, et al .药理TRPC6抑制提高生存和在杜氏肌萎缩症小鼠肌肉功能。江森自控的洞察力。2022年。doi:10.1172 / jci.insight.158906

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