为白血病联合治疗药物靶向线粒体发达

赖斯大学的研究人员和德克萨斯大学MD安德森癌症中心发现了潜在的新药物协同工作与其他药物对白血病的组合拳致命的一击。

被测试的潜在药物还需数年时间在癌症患者,但是最近发表的研究在《白血病突出了他们的承诺和创新方法,导致了他们的发现。

在先前的研究中,研究小组的水稻生物化学家娜塔莎Kirienko和MD安德森physician-scientist玛丽娜Konopleva45000小分子化合物筛选找到几个有针对性的线粒体。在新的研究中,他们选择了八个最有前途的化合物,确定5 - 30密切相关的类似物为每个系统并进行了数以万计的测试确定每个模拟是有毒的白血病细胞,当管理与现有的化疗药物单独或组合阿霉素。

“的一大挑战是建立最优试验条件和剂量对癌细胞和健康细胞,”研究报告的主要作者说斯维特拉娜Panina德克萨斯大学奥斯汀分校研究员主持研究的博士后研究期间大米。“结果从我们先前发表的细胞毒性试验是有用的,但很少有人了解这些小分子化合物。没有人已经彻底地描述在其他的研究中,我们不得不基本上从头开始,以确定使用多少,在细胞,他们所做的一切。所有剂量和治疗条件必须调整由多个初步实验。”

在之前的工作中,Kirienko的实验室显示八个目标化合物能源生产机械细胞内线粒体。很多在工作中成千上万的线粒体是每一分钟在每一个活细胞,像所有的机器,他们用使用磨损。八个化合物诱导mitophagy,辅助程序细胞用来解除和回收线粒体过去'

在极端的压力,细胞可以暂时放弃mitophagy紧急能量增加。癌症是恶名远扬病理增长这类项目。例如,先前的研究表明白血病细胞受损的线粒体远远超过健康细胞和也更敏感比健康细胞线粒体损伤。

Kirienko和Konopleva推断mitophagy-inducing药物可能会削弱白血病细胞,使它们更容易受到化疗。

“我们假设如果他们激活mitophagy,尤其对白血病细胞有毒,”Kirienko说,这项新研究的通讯作者。“事实上,我们发现六的八个小分子化合物对白血病细胞是致命的。然后我们想研究他们更深入。我们看着密切相关的分子,我们看着组合。“

当两个或更多的药物组合,给出了研究人员也可以管理他们单独和比较每个方案的有效性。

“有很多叫协同系数量化药物之间的相互作用,”Kirienko说。“如果系数是负的,药物拮抗和工作。零意味着没有效果,正数表明积极互动。超过10被认为是协同的。”

例如,一个目前规定的药物组合对白血病-阿霉素和阿糖胞苷- 13的协同系数,Kirienko说。团队的实验显示几个mitophagy-inducing化合物更协同与阿霉素。协同,名为PS127B的化合物,有29个系数。

”的协同作用是有浓度,或剂量,单一药物没有杀死,“Kirienko说。“没有健康的细胞或肿瘤细胞的死亡。但在组合管理相同的浓度可以杀死大量的癌细胞,仍然不影响健康的细胞。”

团队开始通过测试mitophagy-inducing化合物的毒性和组合对急性髓系白血病(AML)细胞,最常被诊断出的疾病的形式。然后他们测试了6个最有效AML-killing化合物对其他形式的白血病,发现五也有效地杀死细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性粒细胞性白血病(CML)细胞。对照研究发现所有的mitophagy-inducing药物造成的伤害远比健康的细胞。

在最后的实验中,研究人员测试了一个最有效的鼓励了线粒体靶向化合物,称为PS127E,使用尖端技术patient-derived异种移植(PDX)模型。在PDX,也称为“老鼠”临床试验,小鼠植入肿瘤细胞从一个白血病患者。一旦细胞生长,老鼠暴露在closer-than-cells测试的药物或药物组合治疗的效果。PDX测试在一个化合物,PS127E,显示它是有效地杀死AML细胞在小鼠体内。

“虽然这是非常有前途,我们仍然有一些距离有一个新的治疗我们可以使用在诊所,“Kirienko说。“我们仍然有很多发现。例如,我们需要更好地了解药物在细胞工作。我们需要改进我们认为最好,也许最重要的是,我们需要测试各种各样的AML癌症。AML有很多变化,我们需要知道哪些病人最有可能受益于这种治疗,而哪些没有。只有在我们所做的工作,这可能需要几年,我们能够开始在人类身上测试。”

参考:Panina某人,裴J, Baran N, et al。小说鼓励了线粒体靶向化合物选择性地杀死人类白血病细胞。白血病。2022:1-13。doi:10.1038 / s41375 - 022 - 01614 - 0

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