片段筛选指向新的SARS-CoV-2抑制剂

新研究发表于科学的进步为如何开发具有新型作用模式的直接作用抗病毒药物提供了模板，通过抑制SARS-CoV-2病毒感染来对抗COVID-19。这项研究的重点是SARS-CoV-2用来抑制宿主细胞自然抗病毒反应的Nsp3基因产物的宏域部分。病毒的这部分机制，也被称为Mac1，对其繁殖至关重要:之前的研究表明，缺乏Mac1的病毒无法在人类细胞中复制，这表明用药物阻断它也会有同样的效果。

这项研究涉及Nsp3 Mac1蛋白的晶体学片段筛选，由来自牛津大学的研究人员、英国国家同步加速器钻石光源XChem平台的研究人员和来自加州大学旧金山分校QCRG结构生物学联盟的研究人员进行开放科学合作。这项国际研究发现了234个化合物片段，它们直接与蛋白质表面的感兴趣位点结合，并绘制出化学基序和蛋白质与化合物的相互作用，研究人员和制药公司可以利用它们设计出可以开发成抗病毒药物的化合物。因此，这项工作是防范未来大流行的基础。

“为像Nsp3这样有前途和易于控制的靶标确定这种化学物质是合理药物发现的第一步。这总是一个充满困难和失败的漫长旅程，但我们在这项研究中结合的一系列新的结构生物学方法，包括Diamond的片段筛选和UCSF的计算对接，正在帮助改变药物发现，并使其更容易找到有效的候选药物，”Beamline首席科学家Frank von Delft评论道。

这些片段涵盖了广泛的化学基序，该研究制定了下一步的步骤，设计更精细的分子，结合观察到的主题，合成它们，并通过实验确认它们是否与蛋白质强烈结合并具有生物学效应。然后，最有前途的化合物可以在成熟的药物发现计划中进行进展，这不仅包括提高生物效力，还包括确保最终分子具有重要的药物特性，如易于吸收和副作用最小。

大多数药物都含有一些能产生预期效果的关键成分，而分子的其余部分可能因其他原因而重要，如溶解度、从肠道摄取或药物如何被我们的新陈代谢处理。传统的高通量筛选需要测试非常大的、通常是次优的分子集合，这是非常复杂的实验。

相反，片段筛选是一种识别未来药物分子的组成部分的方法，观察它们如何与所研究的蛋白质相互作用，将这些相互作用的背景化，并为直接影响蛋白质生物学的分子提供起点。这种方法大大减少了需要筛选的化合物的数量，同时仍然提供了广泛的潜在分子。在XChem平台上，通过结构生物学进行实验，可以直接以3D形式生成这些信息，大大加快了设计过程，并确保整体实验更具成本效益。

UCSF的合作者还使用了另一种创新的药物发现技术，计算对接。该研究部署了计算机模型和模拟来评估虚拟分子可能的相互作用，以获得与Mac1的良好相互作用，以及它们作为药物发现起点的前景。研究小组从一个2000万个分子的虚拟库中确定了60个候选分子，然后用x射线晶体学对它们进行了实验测试，产生了20个不错的结果。

“这大大高于随机的命中率，验证了我们UCSF同事开发的新的特定对接方法。我们通过x射线晶体学获得的Mac1的高质量结构数据是必不可少的，但该方法的验证意味着，在未来，我们有更多的力量来探索物理上无法获得的化合物。总的来说，这项工作不仅加快了我们验证针对NSP3 Mac1是否是开发抗病毒药物的有效方法的能力;它在改善未来抑制剂发现和开发的方法模板方面也非常有价值，弗兰克·冯·代尔夫特总结道。

参考:张志强，张志强，张志强，等。通过晶体学筛选和计算对接，确定SARS-CoV-2与Nsp3宏结构域结合的片段。科学。阿德．2021;7(16): eabf8711 doi:10.1126 / sciadv.abf8711

本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。