隐藏的弱点在卵巢和子宫癌症
尽管前景人与某些类型的癌症在过去20年里有所提高,结果患者子宫和卵巢癌症仍然是一样的。病人通常有先进的疾病诊断之前,导致肿瘤形成和基因已经证明困难和新的治疗方法的目标。
现在,研究人员癌症的依赖关系图(DepMap)项目在麻省理工和哈佛已经确定了一个隐藏的弱点在卵巢和子宫癌症,以及利用它可以激发新的,迫切需要针对这些癌症的药物。
一个团队由研究所所长Todd Golub和DepMap导演巴斯克斯堡研究了851个人类癌症细胞系寻找基因,子宫和卵巢癌症严重依赖为了生存,被称为依赖项。科学家们已经知道,子宫和卵巢癌细胞高水平的蛋白质称为SLC34A2,磷酸导入细胞。Golub的团队禁用这些细胞的另一个蛋白质,称为XPR1,磷酸出口出细胞,发现这把他们杀了。结果,发表在自然癌症不难看出,XPR1在这些细胞基因是一个遗传脆弱性,磷酸形成细胞可能是有毒的。磷酸团队补充说,扰乱交通癌症细胞,如蛋白质用于禁用XPR1在他们的实验中,可能是一种有效的治疗策略。
“卵巢癌患者迫切需要更好的治疗,这XPR1找到既惊讶又兴奋的药物发现作为起点,”Golub说,该项目。“目前的挑战是将这一发现转化为治疗策略。”
“这是一个很好的例子,一个新的癌症发现的漏洞依赖地图不可能被确定通过测序的基因组,”巴斯克斯堡说,他是在研究文章的第二作者。“这是我们的目标又向前迈进了一步映射整个景观癌症的脆弱性。“Co-first作者丹尼尔•邦德和布伦特Paolella说癌症依赖地图允许他们照射生物通路和开辟新的问题以公正的方式。
“磷酸盐体内平衡是你可以针对癌症是之前没有人赞赏,”邦德说,Golub的实验室的一位博士后研究员。
“最后,我们了解了一些基本的细胞生物学基础,“Paolella补充道,他是一个资深研究科学家广泛的研究开始的时候。“但是我们还发现治疗发展的机会。这是一个很好的例子,你可以做什么与依赖地图。”
磷酸洪水
磷酸-一个磷原子周围四个氧原子,是生命的必需品,在骨骼和牙齿的矿物质和DNA的支柱。尽管先前的研究表明,卵巢癌细胞异常高水平的蛋白质SLC34A2磷酸进口国,蛋白质存在于其他组织如肺部和肠道,因此针对它用药物可能导致的副作用。
找到一个更好的未来的治疗目标,团队专注于找到一个漏洞,子宫癌和卵巢癌细胞所特有的。他们梳理DepMap CRISPR屏幕,显示禁用关键基因在肿瘤细胞的影响。在851细胞系,他们观察到子宫和卵巢癌细胞比其他细胞更容易死亡XPR1,编码唯一已知的蛋白质从细胞磷酸出口,处于关机状态,特别是细胞灭活XPR1死亡也只有进口大量的磷酸盐。此外,在这些细胞,另一个分子功能最常发现高水平的进口商蛋白质。
接下来,Golub磷酸的研究小组发现证据相关性的进口商和出口商在存档病人数据。
Bondeson Paolella说,这种关系,提出了一个明确的假设:磷酸的建设本身是有毒的。
对治疗
回到实验室,研究小组检测了他们的理论。在卵巢和子宫细胞模型,他们发现细胞依赖XPR1为了生存他们进口的高表达基因。当他们残疾XPR1磷酸或抑制蛋白,细胞积累,生长较慢,最终死亡。
科学家们说他们用来抑制的蛋白质XPR1可以进一步发展,是一个潜在的治疗这些癌症,Golub的实验室将继续调查如果这样的蛋白质是一个可行的治疗策略。
“一些基因依赖的卵巢癌很难用药物目标,但我们展示了我们可以使用一个蛋白质的目标XPR1并杀死癌细胞,”邦德说。“这是非常激动人心的。”
该小组还观察到XPR1依赖有密切关系依赖于另一个基因KIDINS220参与神经发育,但未曾与磷酸运输。研究人员认为XPR1和KIDINS220形成磷酸蛋白复合物参与运输的细胞。该连接提供了大量的其他科学问题:可以KIDINS220也是新药的目标?并做相关的疾病KIDINS220与磷酸监管涉及的问题?
Bondeson Paolella说磷酸KIDINS220参与运输建议有很多了解XPR1 KIDINS220相互影响和磷肥和钾肥,更重要的是,仍然有深刻的差距在科学理解细胞如何感知、调节、磷酸和存储。他们补充说,如何磷酸杀死细胞堆积需要澄清。例如,他们注意到一些不寻常的membrane-enclosed囊phosphate-loaded细胞在显微镜图像。他们不知道如果这些囊,磷酸或液泡,存储额外的或死亡的前兆。
“我们还真的困惑于这些结构,但在一个令人兴奋的方式,“Paolella说。“我们的工作显示,一些非常基本的问题关于磷酸体内平衡仍然是未知的。”
参考:Bondeson DP Paolella BR,哈恩·阿斯范,et al .磷酸失调通过XPR1-KIDINS220蛋白质复合体是卵巢癌治疗的脆弱性。Nat癌症。2022年。doi:10.1038 / s43018 - 022 - 00360 - 7。
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