Aging-Associated酶如何访问我们的遗传物质

新的研究提供了了解一种酶,帮助调节衰老和其他代谢过程访问我们的遗传物质调节细胞内的基因表达。宾夕法尼亚州立大学的研究人员领导的研究小组制作的sirtuin酶绑定到一个核小体——紧密复杂的DNA和蛋白质被称为组蛋白-展示酶核小体复杂导航访问两个DNA和组蛋白蛋白质和澄清如何功能在人类和其他动物。

一个论文描述了结果4月14日在《科学》杂志上的进步。

Sirtuins蛋白是一种酶中发现的生物从细菌到人类扮演重要角色在老化,检测DNA损伤,并在各种癌症抑制肿瘤。因为这些不同的角色,制药公司正在探索他们的潜在的生物医学应用。多精力都集中在一些sirtuins蛋白降低基因表达的能力通过删除从组蛋白蛋白质化学的旗帜。

“在我们的细胞,DNA不是裸体像我们看到教科书;它后台打印在蛋白质被称为组蛋白在一个大型复杂的称为核小体,“歌Tan说,凡尔纳m . Willaman宾夕法尼亚州立大学分子生物学教授、该论文的作者之一。“这包装也可以贡献打开或关闭基因的信号:增加组蛋白的乙酰基的化学标记包装材料取决于基因,同时去除乙酰国旗将基因。Sirtuins蛋白可以通过删除沉默基因活动从组蛋白乙酰基的旗帜打包成核小体。了解sirtuins蛋白与核小体清除这个标志可以告诉未来的药物发现的努力。”

先前的研究都集中在如何sirtuins蛋白与短段隔离组蛋白的相互作用,部分原因是这类组蛋白的“尾巴”肽更容易在实验室一起工作。根据谭,核小体是一百倍这些研究中使用的典型的组蛋白肽,因此更加复杂。

“我们有可视化sirtuin酶称为SIRT6在其生理相关基质——整个核小体,”jean - paul Armache说,宾夕法尼亚州立大学的生物化学和分子生物学助理教授,该论文的作者之一。“我们发现SIRT6与核小体的多个部分,不仅要修改的组蛋白乙酰国旗”

使用一个强大的类型称为低温电子显微镜的成像在宾夕法尼亚州立大学低温电子显微镜与仪器设备,美国国家癌症研究所和西北太平洋低温电子显微镜中心研究人员发现SIRT6如何自我定位在核小体,从而消除K9位置的乙酰基组蛋白H3调用。跟进与生化实验与实验室合作的克雷格·彼得森陈麻萨诸塞州大学医学院,帮助确认他们的结果。

研究人员发现,SIRT6结合使用类型的核小体的连接称为“精氨酸锚。“这种类型的绑定在2014年被晒黑的实验室——使用各种各样的蛋白质,目标一个特别核小体的表面酸性的补丁。在这种情况下,结构特征SIRT6称为扩展循环依偎的草皮酸性补丁,有点像管坐在沟里。

“精氨酸锚是一种常见的范例多少染色质蛋白质与核小体,”Tan说。“当我们突变SIRT6精氨酸锚,活动在K9的立场受到严重影响,支持关键作用SIRT6精氨酸的锚。令人惊讶的是,这种突变也影响SIRT6的酶活性在不同位置,K56位于多远。”

代替SIRT6绑定核小体的两种不同的方式来访问两个不同的组蛋白的位置,可能SIRT6结合访问K9的方式也可能提供K56。

“SIRT6结合部分打开核小体,核小体的DNA流离失所,“Armache说。“这暴露了K56位置,可能SIRT6到达那个位置基本上可以瘦下来。我们希望在未来来验证这个假设。我们也希望探索SIRT6如何工作与其他酶和更好地理解它的作用在响应DNA损伤。”

参考:亚蔡,Rechiche O, Bryll AR, et al。人类Sirtuin 6-nucleosome低温电子显微镜结构复杂。Sci副词。2023;9 (15):eadf7586。doi:10.1126 / sciadv.adf7586

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