从母婴线粒体疾病如何传播

研究文章发表在《科学》杂志上描述了一个进步的机制,有助于解释某些遗传疾病称为线粒体疾病是母婴传播。研究报告可以作为小说的基础策略来确保子孙后代不受这些疾病影响。现有的姑息治疗,旨在改善病人的生活质量或延缓疾病的进展。

线粒体是细胞器产生大部分的细胞所需要的化学能量。线粒体DNA (mtDNA)包含16569个核苷酸突变。这些突变可能导致线粒体疾病的发展。

而核DNA(著名的双螺旋结构,大多数的基因组编码)是遗传自父母,mtDNA完全遗传自母亲。

婴儿出生时,女性的卵巢已经包含所有的鸡蛋她永远不会有。在生殖周期,从青春期开始,其中的一些不成熟的卵子发展在激素的影响下,可能导致排卵和受精。

这项研究首次表明,突变mtDNA构建蛋形成的最后阶段。研究人员在老鼠实验中,报道突变体分子的比例增加卵子成熟,这些突变体可以损害线粒体的功能,并负责疾病的发展。

最多90%的mtDNA突变,研究人员发现。上限的存在是重要的理解如何突变mtDNA传播,可以导致疾病。

当细胞突变体和野生型mtDNA共存(heteroplasmy)突变的影响mtDNA可能掩盖,促进传染给后代。“直到现在,没有人知道如果这发生积累,但我们的研究证明它。现在我们理解,以及它如何发生在哪里,可以解决的方式避免它,”教授马科斯罗伯托·Chiaratti说联邦大学遗传学与进化的圣卡洛斯(UFSCar)在圣保罗,巴西。

Chiaratti和研究生卡Habermann Macabelli是这篇文章的作者之一。FAPESP通过两个必须占州政府支持的研究项目(17/04372-0和16/07868-4)。

Chiaratti还收到了牛顿高级从英国医学科学院奖学金。他与该集团由帕特里克·弗朗西斯Chinnery最后这篇文章的作者。Chinnery是剑桥大学的神经学教授和威康信托基金会主要研究员MRC线粒体生物学单位。

“最有效的治疗需要识别突变母亲为了防止孩子继承。这是我们研究的背景,目的是验证突变传输和分析所涉及的机制。线粒体疾病的研究在巴西仍然非常初期,”Chiaratti说。

线粒体疾病的症状有所不同根据突变,受损细胞的数量,和组织的影响。最常见的包括弱肌肉,运动协调、认知障碍、脑变性,肾脏或心脏衰竭。

这些遗传代谢疾病可以出现在任何年龄,但早些时候突变表现,越有可能导致严重的症状,甚至死亡。遗传和分子诊断是困难的,通常需要测试,因此流行数据不足。

据估计,由mtDNA突变引起的疾病影响全世界每5000人中至少有一个。然而,致病性mtDNA突变的频率大约是200年。这种突变。> 3243 G,导致米拉斯综合征(线粒体脑病、乳酸酸中毒和类似中风发作),发生在约80%的成人致病heteroplasmic突变。

实验

研究人员研究了转基因小鼠线粒体基因组的两种类型:野生型,不引起疾病,致病突变。5024 c > T,类似于m。5650 g > A,致病性突变在人类。

分析1167对mother-pup发现一个强大的趋势水平较低的女性。5024 c > T传输更高水平的变异后代。女性与高水平的突变,然而,发现了相反的趋势,指出净化选择与高水平的突变(超过90%)。

分析小鼠卵母细胞(未成熟的卵子)在不同的发展阶段的水平上升。5024 c > T /野生型mtDNA。这表明突变mtDNA优先复制在卵母细胞成熟,无论细胞周期的,因为鸡蛋不进行细胞分裂,直到排卵。

研究人员测试了几种数学模型,和一个最好的解释这一现象指出一个复制的优势有利于突变mtDNA和净化选择阻止突变达到高水平。

在42岁女性和1167年他们第一次测量heteroplasmy后代。接下来,他们测量水平的突变mtDNA鸡蛋在不同的发展阶段和比较水平的变异在不同器官在不同的年龄。

他们发现证据表明,结果应用于小鼠轴承另一个致病突变(m。3875 delc tRNA)和人类,表示到236年分析母子。这指出积极选择突变时从母亲heteroplasmy水平较低和净化选择heteroplasmy水平高(90%以上)。他们得出的结论是,积极的选择倾向于复制引起突变的野生型分子。

“这优惠复制启用突变的程度达到90%上限,上面的负面影响突变似乎太大了和其他机制作用于鸡蛋,以阻止他们达到100%,“Chiaratti说。

他计划前往英国很快进行新的实验。可能下一步将继续药物治疗阶段,目的是打击mtDNA变异水平,防止疾病的传播。“一旦我们了解突变的积累导致线粒体疾病发生在卵子形成的最后阶段,我们能够产生卵子在体外和操纵他们,药物以及基因,以减少变异水平,降低孩子的概率将开发这种疾病,”他说。

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