有两种类型的τ蛋白混合在一起形成缠结吗

阿尔茨海默病的特点之一是大脑的神经原纤维缠结的存在。这些缠结,由tau蛋白质,损害正常神经元功能的能力,可能会导致细胞死亡。

麻省理工学院的一项新研究化学家已经揭示出两种类型的τ蛋白,称为3和4 rτ,混合在一起,形成这些缠结。研究人员发现,缠结可以招募任何τ蛋白在大脑中,几乎是随机的。这个特性可能导致阿尔茨海默病的患病率,研究人员说。

“是否现有的丝是一个3或4 rτ蛋白,丝可以招募无论τ版本是在环境中添加到日益增长的灯丝。非常有利的阿尔茨海默病τ结构这一属性的随机整合版本的蛋白质,”梅说,麻省理工学院教授化学。

香港是这项研究的资深作者,发表在今天自然通讯。Aurelio Dregni麻省理工学院研究生和博士后Pu段是该论文的主要作者。

分子混合

健康的大脑,τ函数作为神经元的微管稳定剂。每个τ蛋白是由三个或四个“重复”,每个31个氨基酸残基组成。异常的版本3或4 rτ蛋白可以导致多种疾病。

慢性创伤性脑病,重复的头部创伤造成的,与异常积累的3和4 r tau蛋白质,类似于阿尔茨海默氏症。然而,大多数其他神经退行性疾病,包括τ功能异常版本3或4 r的蛋白质,而不是两个。

在阿尔茨海默病,τ蛋白开始形成缠结,以应对化学修饰的蛋白质干扰他们的正常功能。每个团由长纤维的3和4 r tau蛋白质,但它不是已知的蛋白质是如何在分子水平上结合,生成这些长的细丝。

一种可能性,洪教授和她的同事认为是纤维可能是由交替3 rτ蛋白或许多块4 r tau蛋白质。或者,他们推测,单个分子3和4 rτ可能替代。

研究人员开始探索这些可能性使用核磁共振(NMR)谱。标签3和4 rτ蛋白与碳和氮同位素可以与核磁共振检测,研究人员能够计算概率,每个3 r tau蛋白质是紧随其后的是一个4 rτ,每个4 rτ是紧随其后的是一个3 rτ蛋白纤维。

生产纤维,研究人员开始异常τ蛋白从尸检老年痴呆症患者的大脑样本。这些“种子”被添加到解决方案包含相同浓度的正常3和4 r tau蛋白质,招募的是种子形成长的细丝。

的人员吃惊的是,他们的NMR分析表明,装配这些3和4 rτ蛋白在这些种子纤维几乎是随机的。4 rτ是约40%可能紧随其后3 rτ,而3 rτ有点超过50%可能是紧随其后的是一个4 rτ。总体来看,4 r蛋白占60%的阿尔茨海默病τ灯丝,即使可用tau蛋白的池是3和4 r分布均匀。在人类的大脑中,3和4 rτ蛋白也发现在大致相等的金额。

这种类型的装置,研究人员称之为“流利的分子混合”可能导致阿尔茨海默病的发病率,而疾病只涉及4或3 rτ蛋白,香港说。

“我们的解释是,这将有利于传播和有毒的阿尔茨海默病的增长τ构象,”她说。

毒性作用

与合作者在宾夕法尼亚大学医学院的弗吉尼亚李教授的带领下,研究人员表明,τ丝他们在实验室里产生一种结构非常相似人类阿尔茨海默氏症的患者,但他们不像细丝增长全部来自正常tau蛋白质。

他们生成的τ细丝也复制阿尔茨海默病缠结的毒性作用,形成聚集在小鼠神经元的树突和轴突生长在实验室培养皿。

当前论文主要关注结构的刚性纤维的核心,但现在研究人员希望进一步研究软盘蛋白质片段的结构,扩展从这个核心。“我们希望找出这种蛋白质是如何从一个健康和内在这个有毒的无序状态,错误折叠,β褶板富裕国家在老年痴呆症患者的大脑,”洪说。

参考:许Dregni AJ,段P, H, et al .流利的分子混合τ亚型在阿尔茨海默病神经原纤维缠结。Nat Commun。2022;13 (1):2967。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 30585 - 0

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