维生素、类固醇和抗病毒药物如何影响SARS-CoV-2

有证据表明，维生素D——可能还有维生素K和A——可能有助于对抗COVID-19。布里斯托尔大学的一项新研究发表在德国化学学会杂志上《应用化学》已经展示了它们和其他抗病毒药物是如何起作用的。研究表明，这些膳食补充剂和化合物可以与病毒刺突蛋白结合，因此可能会降低SARS-CoV-2的传染性。相反，胆固醇可能会增加传染性，这可以解释为什么高胆固醇被认为是严重疾病的风险因素。

最近，布里斯托尔大学的研究人员表明，亚油酸与病毒刺突蛋白的一个特定位点结合，通过这样做，它将刺突锁定为一种封闭的、传染性较低的形式。现在，一个研究小组已经使用计算方法来寻找其他可能具有相同效果的化合物，作为潜在的治疗方法。他们希望通过阻止病毒刺突蛋白打开到足以与人类蛋白质(ACE2)相互作用来防止人类细胞被感染。新的抗病毒药物可能需要数年的时间来设计、开发和测试，因此研究人员查阅了已获批准的药物和维生素库，以确定哪些药物可能与SARS-CoV-2刺突蛋白中最近发现的“可药物口袋”结合。

研究小组首先研究了亚油酸对刺突的影响，使用计算模拟表明它稳定了封闭形式。进一步的模拟表明，地塞米松(一种治疗COVID-19的有效药物)也可能与该位点结合，除了对人类免疫系统的影响外，还有助于降低病毒的传染性。

然后，研究小组进行了模拟，看看还有哪些化合物与脂肪酸位点结合。这确定了一些通过实验发现对病毒有活性的药物，这表明这可能是它们阻止病毒复制的一种机制，例如以与亚油酸相同的方式锁定刺突结构。

研究结果表明，在可用的药物和膳食成分中，有几种候选药物，包括在实验室中发现的一些可以减缓SARS-CoV-2繁殖的药物。它们有可能与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，并可能有助于防止细胞进入。

模拟还预测，脂溶性维生素D、K和A以同样的方式与刺突结合，使刺突不易感染细胞。

生物化学学院高级副研究员(生物分子建模)黛博拉·休马克博士对这一峰值进行了建模，她解释说:“我们的发现有助于解释一些维生素如何在对抗COVID - 19中发挥更直接的作用，而不是它们对人类免疫系统的传统支持。

“肥胖是严重COVID的主要风险因素。维生素D是脂溶性的，容易积聚在脂肪组织中。这会降低肥胖者可获得的维生素D的量。其中一些维生素缺乏较为普遍的国家在大流行期间也遭受了严重损失。我们的研究表明，一些必需维生素和脂肪酸，包括亚油酸，可能有助于阻碍刺突/ACE2相互作用。缺乏其中任何一种都可能使病毒更容易感染。”

既往高胆固醇水平与患严重COVID-19的风险增加有关。有报道称，SARS-CoV-2刺突蛋白与胆固醇结合，这促使研究小组研究它是否能在脂肪酸结合位点结合。他们的模拟表明，它可以结合，但它可能会对刺突的锁定构象产生不稳定的影响，并有利于开放的、更具传染性的构象。

休马克博士继续说:“我们知道，使用降低胆固醇的他汀类药物可以降低患严重COVID的风险，并缩短不太严重病例的恢复时间。无论胆固醇是否会破坏“良性”的封闭构像，我们的研究结果表明，通过直接与刺突相互作用，病毒可以隔离胆固醇，以达到促进细胞进入所需的局部浓度，这也可能解释了感染后观察到的循环胆固醇损失。”

布里斯托尔大学化学学院的阿德里安·穆赫兰教授补充说:“我们的模拟显示，一些分子在亚油酸位点结合是如何影响刺突的动力学并将其锁定的。他们还表明，抗病毒药物和维生素可能以同样的方式起作用。针对这个位点可能是研制新型抗病毒药物的途径。下一步将是研究膳食补充剂的影响，并测试病毒在细胞中的复制。”

甲骨文研究副总裁艾莉森·德本维克·米勒说:“研究人员对SARS-CoV-2如何与人类细胞相互作用有了新的认识，这令人非常兴奋，这最终将导致对抗COVID-19的新方法。我们很高兴甲骨文的高性能云基础设施正在帮助推进这种改变世界的研究。发展一个由云驱动的研究人员组成的全球连接社区，正是Oracle for Research的目的所在。”

该团队包括来自布里斯托尔揭开集团的专家，包括布里斯托尔的化学、生物化学、细胞和分子医学学院，马克斯·普朗克·布里斯托尔最小生物学中心和布里斯托尔合成生物学中心，使用布里斯托尔的高性能计算机和英国超级计算机ARCHER，以及甲骨文云计算。这项研究得到了EPSRC和BBSRC的资助。

参考:Shoemark DK, Colenso CK, Toelzer C，等。分子模拟表明，维生素、类维生素a和类固醇是SARS-CoV-2刺突蛋白的游离脂肪酸口袋的配体。Angew。化学。Int。艾德。2021 doi:10.1002 / anie.202015639

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