数以百计的潜在的新的药物靶点发现肺结核

肺结核是一种顽固的疾病,出生更顽固的微生物。虽然许多细菌感染的几天内解决抗生素开始,结核病常常拒绝让步大约6个月,在某些情况下,可能永远不会公布副控制人体。它在2020年造成150万人死亡,仅次于COVID-19传染病之一。

现在,一项新的研究在微生物学性质地图的方法结核分枝杆菌(Mtb)细菌对抗生素,数以百计的药物靶点,可以带病原体的臭名昭著的抗性。科学家们还发现了一个类现有的抗生素对一个著名可能特别有效应变在东南亚。

“检查当前药物如何影响细菌生理,以及细菌如何颠覆了这个,是我们的长期目标的一部分发展中更好的治疗组合,”洛克菲勒的说杰里米的岩石的负责人宿主-病原体生物实验室。“这项研究是矛的尖端让我们进入这个领域。”

结核分枝杆菌的全基因组视图

研究人员从一个简单的问题开始。“我们只是想知道所有的结核分枝杆菌的基因抵抗不同的抗生素,”尼克•Poulton说摇滚的实验室和研究生在研究合著者。团队开发了一个平台基于CRISPR基因可拆卸的工具,在结核分枝杆菌的基因组,使细菌对常用抗生素量化每个基因的缺失或存在如何影响现有药物的功效。

“这本质上允许我们研究每个基因结核分枝杆菌的基因组在一个混合的图书馆,和我们能够抑制特定基因的表达没有对细菌基因组进行永久的改变,“Poulton说。他们最终确定了1373个基因,当沉默,结核分枝杆菌呈现脆弱的抗生素和另一个相反的效果,尤其是后者的775个基因的基因沉默,细菌发展更强大的阻力。

特别是两个基因,mtrA和mtrB结核分枝杆菌呈现高度容易受到现有的疗法。这些基因负责维持细菌的保护涂层,结核分枝杆菌的和可能发挥作用的自然抵抗抗生素的能力。研究人员希望未来疗法可以提高现有抗生素的有效性通过阻碍基因的功能

“当你抑制这些基因,细菌细胞过程出错,”李罗说,前博士后岩石实验室和该研究的合著者。“这使得Mtb敏感许多药物,否则就不那么有效。”

岩石,Poulton,李和他的同事们还发现了几个以前不为人知的突变的机制秋雨基因导致耐药性。“我们看到治疗失败的地方,我们想要更好地理解遗传机制,可能导致耐药性,“Poulton说。“秋雨突变,我们发现可能是一个抗二线药物未被欣赏的来源,并且应该更紧密地监控在诊所。”

优化新的抗生素

这些初步结果之后,研究小组将他们的注意力转向linezolid,高度有效的结核分枝杆菌对最近批准抗生素,但是会导致严重的副作用。摇滚和他的同事们想知道他们的数据集可以告诉全世界持续努力优化linezolid仍然有效的即使在较低的,更少的有毒,剂量

事实上,他们发现了两个基因,抑制时,结核分枝杆菌呈现更为敏感linezolid通过作用于核糖体的分子机器,一种细菌的RNA翻译成蛋白质。自linezolid掉细菌核糖体,研究小组推测,这些基因反击的药物和有助于抵抗重启冻蛋白机器。

当团队沉默基因,结核分枝杆菌抗药成为linezolid十二次更敏感。结核分枝杆菌耐药甚至更令人印象深刻的结果:击倒两个基因似乎完全撤销抗生素耐药性,将结核分枝杆菌耐药结核分枝杆菌回到正常。“如果你能找到药物,抑制这两种途径,它可能在理论上可以完全恢复linezolid易感性回到野生型的水平,“Poulton说。

即使在非耐药结核杆菌菌株,抑制这两种基因可以促进linezolid功效足以允许临床医生管理低剂量,可能减少负面的副作用。

重新启用搁置药物

在未来,这些发现可能对药物开发者产生相当大的影响寻求解决抗药性肺结核的日益严重的问题。此外,岩石实验室发现了一个额外的,在短期内甚至可能挽救生命。

结核分枝杆菌的团队注意到,一个应变,负责一百万结核病例每年在东南亚,自然多了一个奇怪的变异的基因被称为whiB7。他们怀疑突变产生大约900年前,它是不清楚的优势,如果有的话,它传达。很明显,这种突变使细菌极易成为类的安全,同时,fda批准的抗生素,称为大环内酯类。

虽然大环内酯类经常用来治疗其他感染,他们没有在历史上被用于结核病的治疗。小鼠体外,“我们的研究表明,这种血统可能hyper-susceptible大环内酯物药物,“岩石说。

参考:Poulton数控,李年代,Chang JS, et al . CRISPRi化学遗传学和比较基因组学识别基因介导药物效力结核分枝杆菌。Nat微。2022年。doi:10.1038 / s41564 - 022 - 01130 - y。

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