甲型肝炎复制发现的关键

病毒复制周期是至关重要的体内病毒扩散,引起疾病。关注周期的甲型肝炎病毒(HAV),北卡罗来纳大学医学院的科学家们发现复制需要特定的人类之间的相互作用蛋白质ZCCHC14和一群叫TENT4保利(A)聚合酶的酶。他们还发现,口服复合RG7834停止复制在一个关键步骤,使得病毒感染肝细胞。

这些研究结果,发表在《美国国家科学院学报》上,首次证明有效的药物治疗对甲型肝炎疾病的动物模型。

“我们的研究表明,针对这种蛋白质复杂的口头传递,小分子治疗停止病毒复制和改变肝脏炎症的甲型肝炎小鼠模型,为抗病毒治疗提供理论水平和手段阻止甲型肝炎的传播疫情设置,”资深作者斯坦利·m .柠檬说医学博士在北卡罗来纳大学医学系的教授和北卡罗来纳大学微生物学与免疫学、UNC全球健康研究所的成员和传染病。

柠檬,他在80年代和1970年代是沃尔特里德陆军医疗中心的一个研究小组开发的第一个灭活甲型肝炎病毒疫苗接种人类,说研究甲型肝炎疫苗的普及后逐渐减少在1990年代中期。病例下降在2000年代作为疫苗接种率飞涨。研究者将注意力转向乙肝和丙肝病毒,这两种非常不同的甲肝病毒和引起慢性疾病。“这就像拿苹果萝卜,“柠檬说。“唯一的相似之处是他们都引起肝脏的炎症。“甲型肝炎甚至不是同一病毒家族的一部分乙肝和丙肝病毒。

甲肝疫情呈上升趋势自2016年以来,尽管甲型肝炎疫苗是非常有效的。不是每个人都接种疫苗,柠檬指出,甲型肝炎病毒可以存在很长一段时间在环境中,比如在我们的手和食物和水,导致超过44000例,27000人住院和400人死亡在美国自2016年以来,根据疾病控制和预防中心。

几个暴发发生在过去的几年中,包括2017年在圣地亚哥受无家可归和非法毒品的使用,导致约600人严重疾病和杀害20。在2022年,有一个小的爆发与有机草莓在多个州,导致十几人住院治疗。2019年另一个爆发与新鲜黑莓。在全球范围内,每年数以百万计的甲型肝炎感染发生。症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心、食欲不振、味觉。一旦生病,没有治疗。

2013年,柠檬和他的同事们发现,人类的肝脏内的甲肝病毒变化显著。病毒劫持离开肝细胞的细胞膜,隐身自己从抗体,否则他们就会隔离病毒通过血液才广泛传播。这项工作发表在自然和提供洞察多少人员尚未了解这种病毒,50年前被发现,有可能造成疾病可以追溯到古代。

几年前,研究人员发现,乙肝病毒需要TENT4A / B的复制。同时,柠檬的实验室领导的实验来寻找人类蛋白质甲型肝炎需要为了复制,他们发现ZCCHC14——一个特定的蛋白质,与锌结合RNA。

“这是《引爆点》在当前的研究中,“柠檬说。“我们发现ZCCHC14结合非常具体的某些部分甲型肝炎病毒的RNA分子包含病毒的遗传信息。绑定的,因此,这种病毒能够招募TENT4从人类细胞。”

在正常人类生物学,TENT4是RNA-modification过程的一部分细胞生长。从本质上说,甲型肝炎病毒劫持TENT4并使用它来复制自己的基因组。

这项工作表明,阻止TENT4招聘能阻止病毒复制和限制疾病。柠檬的实验室测试了复合RG7834,此前被证明通过瞄准TENT4积极阻断乙型肝炎病毒。在美国科学院院刊》上发表了一篇论文,研究人员详细的精确影响口腔RG7834在肝脏和粪便和甲型肝炎病毒如何引起肝损伤的能力显著降低小鼠,转基因发展甲型肝炎病毒感染和疾病。研究表明,化合物在这项研究中使用的剂量是安全的和研究的急性时间表。

“这种化合物是人类使用很长的路要走,”柠檬说,“但它点的路径治疗疾病的一种有效方式,我们没有治疗。”

制药公司罗氏公司开发RG7834使用对慢性乙型肝炎感染和测试它在人类在第一阶段试验,但是动物实验表明,它可能过于有毒长期使用。

“甲型肝炎的治疗将是短期内,“柠檬说:”,更重要的是,我们组和其他人正在做的化合物将达到相同的目标没有毒性作用。”

参考:柠檬SM et al。ZCCHC14 / TENT4需要复杂的甲型肝炎病毒RNA合成。PNAS;2022年。doi:10.1073 / pnas.2204511119

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