映射水分子晶体艾滋病药物开发

分子的构建块,许多药物和其他products-sometimes水分子,从而改变晶体以不可预见的方式。值得注意的是,预测晶体可能包含水和在何种水平的过程也非常困难和计算量。这个问题是重要的工业感兴趣,尤其是在医药、然而,巨大的挑战与要求新颖和有效的方法。

由这些挑战,纽约大学的研究人员,与AbbVie生物制药公司的科学家们合作,开发出了一种新的计算工具,可以快速有效地映射内的水分子晶体结构的位置。发现,出现在《美国国家科学院学报》(PNAS),可以使用在药物开发和发现过程来预测哪些晶体可能包括水和预测给定的药物配方的不同可能的结构。

分子晶体在结晶过程中可以承担水或从环境中吸收它。这些晶体,称为晶体水合物,代表很大一部分专利药,大约三分之一的商用水合形式的药物活性成分。

加水晶体可以改变他们的特性—实例,提高或损伤其溶解能力,口头摄取药物,必须吸收的关键工作。晶体水合物的药物也可能被认为是一个不同的配方从药品的干燥形式,提高专利纠纷的可能性。这个问题出现在1990年代末和2000年代初在诉讼盐酸帕罗西汀(抗抑郁药帕罗西汀,晶体水合物),当一个通用的制造商试图被告侵权专利干版,但由于干燥的形式吸收水在潮湿的条件下,水合物的转换。

“产业依赖晶体水合物,从医药、农药到电子、面临的挑战预测水合物形成和确定水的存在如何影响这些晶体的性质,”Mark Tuckerman说化学和数学教授和主席在纽约大学化学系,和该研究的资深作者。

为了解决这个挑战,研究人员开发了一种计算协议,可以快速确定一个给定的化合物可能会形成一个晶体水合物。他们设计了一个系统预测化学计量和non-stoichiometric水合物,后者一直是出了名的困难。化学计量hydrates-which的定义比水分子与其他分子不是很难预测,但标准协议需要大量计算资源可以耗时又昂贵。相比之下,没有现有的工具来轻松地和准确地预测non-stoichiometric水合物,它没有定义水分子比其他分子的晶体。

研究人员开发了一个协议,他们叫马赫,或为晶体水合物映射方法。马赫建立一套规则系统地确定水可能会插入一个基于独特的晶体结构和化学环境在每一个水晶。

马赫算法首先指示计算机建立一个晶体结构在干燥的形式。然后测试,看看水将适合干框架通过叠加液态水样本到晶体结构。一些水分子会占据同一个空间主人的分子晶体,这违反了基本物理定律;这些水分子由马赫立即消除算法。

接下来,马赫认为额外的水将如何与主机交互规则晶体,进一步减少水分子的数量和位置,可以纳入水晶。然后重复这些步骤多次与不同配置的水分子。

“因为我们知道水喜欢与基质晶体中的分子相互作用,我们可以教电脑寻找相关的模式,如氢键、“Tuckerman说。“计算,这是廉价而迅速,我们可以做这些步骤在几个小时数千倍。”

最后,研究者只剩下其余的水分子的地图,说明晶体可能形成hydrates-both化学计量和non-stoichiometric-and水分子结合的地方。

研究人员证明了马赫的能力提供一个准确的映射的水分子在三个药物:一个叫番木鳖碱的植物化合物,抗抑郁药帕罗西汀盐酸盐,糖尿病药物sitagliptin酒石酸。每种药物的晶体结构结构大小不同的孔隙和化学环境实例,一些非常小,而其他人击退制水马赫的理想测试来确定区域的水能够真正地存在。此外,这些药物的不同晶体结构(有或没有水)已经证实在实验室的实验中,给研究人员地图使用MACH创建基准比较水。

“这些计算机生成水合物的结构提供了独特的见解,可以帮助药物和材料设计识别分子可能倾向于形成水合物,“Tuckerman补充道。“鉴于它的简单性和速度,提供了一个有前途的工具,有效地预测水合物和马赫可以集成到药物开发和制定工作流程建立一个更完整的景观可能的晶体结构。”

“马赫的发展说明了协同效应在产学合作愿意实施概念化的新方法来解决相关工业的挑战,”艾哈迈德酋长说,固体化学主管AbbVie和研究报告的作者。

参考:香港RS,加尼姆酋长AY, Tuckerman我。数据驱动和拓扑映射方法的先验预测分子结晶水合物稳定。PNAS。2022;119 (43):e2204414119。doi:10.1073 / pnas.2204414119

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