分子运动揭示“不能下药”蛋白质的可能结合位点
在治疗疾病方面，一些最棘手的挑战来自于“不可药物的”蛋白质，这些蛋白质的结构和在疾病中的作用是已知的，但似乎无法被与它们结合的药物靶向。KAUST的研究人员现在已经证明，许多“不可药物”蛋白质的分子运动实际上可以暴露药物可以结合的位点。
这项研究的重点是一个被称为BTB结构域的特定分子区域，已知它是350多种蛋白质的关键部分。它允许蛋白质与其他蛋白质结合，从而影响复杂的遗传和分子信号传递过程，对许多细胞的活动至关重要。
超过80种已知的含有btb的蛋白质是控制基因活动的转录因子，这意味着它们中的许多与癌症有关。由于BTB结构域已被证明难以用药物靶向，这些癌症通常是致命的。
KAUST的团队与美国密歇根大学的同事们一起，对三种与癌症有关的蛋白质中的BTB结构域的分子运动进行了详细的分析。
这些结果揭示了分子运动在影响小分子(统称为配体)与BTB结构域结合能力中的作用。这揭示了神秘的结合位点——与静态结构不同，BTB结构域的动态区域似乎可以与配体结合。
KAUST团队的Łukasz Jaremko说:“这意味着现在可以重新考虑一些看似不可服用的靶蛋白，并有坚定的希望为抗癌药物开发确定新的先导化合物。”“我们研究的主角，被称为MIZ1蛋白，与c-MYC有关，c-MYC是70%以上癌症的致癌基因，现在可以成为药物发现活动的目标。”
研究人员惊讶地发现，蛋白质的运动在控制配体结合位点方面是多么重要，但回顾起来似乎是合乎逻辑的。
第一作者Vladlena Kharchenko是KAUST前博士生，现在是美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的博士后，他说下一个挑战是充分理解允许分子运动使神秘结合位点难以检测和相互作用的机制。
Kharchenko总结道:“我们也想在其他蛋白质中找到这些位点，以推进许多其他目前不可治愈的蛋白质的药物发现过程，并最终为治疗目前不可治愈的疾病带来新的希望，包括许多形式的癌症。”
参考:王志强，王志强，王志强，等。增加的慢动力学定义了BTB结构域的配位性。Nat Commun．2022; 13(1): 6989。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 34599 - 6
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