分子中发现粘液可能有助于开发抗真菌药物

白色念珠菌酵母,经常生活在人类的消化道和嘴,以及泌尿和生殖器官。通常,它在其宿主不会引起疾病,但在一定条件下,它可以切换到一个有害的形式。

大多数假丝酵母感染并不致命,但系统性假丝酵母感染,影响血液、心脏和身体的其他部位,可危及生命。

麻省理工学院的研究人员已经发现的粘液与组件白色念珠菌和防止造成感染。这些分子,称为聚糖,黏蛋白的主要成分,gel-forming聚合物组成粘液。

黏蛋白包含许多不同的聚糖,它是复杂的糖分子。越来越多的研究表明,聚糖可以专业,不仅有助于抑制特定的病原体白色念珠菌还等其他病原体铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌凯瑟琳娜Ribbeck说,安德鲁和厄纳维特比麻省理工学院教授。

“新兴的图片是粘液显示一个广泛的小分子库的毒性抑制剂对各种问题的病原体,可以发现和杠杆,“Ribbeck说领导的研究小组。

利用这些黏蛋白可以帮助研究人员设计新的抗真菌药物,或使致病真菌更易受现有药物。目前很少有这样的药物,某些类型的致病真菌有了抗药性。

研究小组的主要成员还包括瑞秋Hevey、巴塞尔大学的研究员;生物化学和分子生物学教授迈克尔Tiemeyer佐治亚大学;理查德·卡明斯,哈佛医学院的外科教授;克拉丽莎高贵的,分子和细胞生物学副教授加州大学默塞德;教授丹尼尔•沃兹尼亚克和微生物感染和免疫和微生物,俄亥俄州立大学。

麻省理工学院研究生高木涉是论文的第一作者,朱莉在今天化学生物学性质。

真菌在我们中间

在过去的十年中,Ribbeck和其他人发现粘液,远非一个惰性废品,起到了积极的作用在控制有害微生物。粘液中线条的身体,密集的社区不同的微生物,有许多有益但一些有害的。bet188真人

白色念珠菌是微生物是有害的,如果不能控制,导致感染口腔和咽喉被称为鹅口疮,或阴道酵母菌感染。这些感染通常可以清除了抗真菌药物,但入侵白色念珠菌感染血液或内部器官,它可以发生在免疫系统低下的人,死亡率高达40%。

Ribbeck先前的研究表明,黏蛋白可以预防白色念珠菌细胞从圆酵母形式切换到多细胞丝状菌丝,这是有害的微生物。菌丝分泌毒素会损害免疫系统和底层组织,也对生物膜的形成至关重要,这是一个感染的标志。

“最假丝酵母从病原生物膜感染的结果,这在本质上对宿主的免疫系统和抗真菌治疗,治疗带来显著的临床挑战,“高木涉说。

在粘液,酵母细胞继续增长和繁荣,但他们不会成为致病。

“这些病原体在健康个体似乎并没有造成伤害,“Ribbeck说。“有一些粘液,经过数百万年的进化,这似乎抑制病原体。”

黏蛋白由数以百计的蛋白聚糖在长骨干组建bottlebrush-like结构。在这项研究中,Ribbeck和她的学生们想要探索是否聚糖可以解除白色念珠菌自己,脱离粘蛋白骨干,或者整个粘蛋白分子是必要的。

从主干分离聚糖后,研究人员接触白色念珠菌,发现这些集合的聚糖能阻止单细胞假丝酵母形成纤维。他们还可以抑制粘附和生物膜的形成,改变的动力白色念珠菌与其他微生物相互作用。这是对唾液粘蛋白聚糖,来自人类和动物的胃和肠道粘液。

很难孤立单一的聚糖从这些集合,所以Hevey集团巴塞尔大学的研究人员合成了六种不同的聚糖最丰富的粘膜表面,和用于测试是否个人聚糖可以解除白色念珠菌。

“个人聚糖几乎不可能孤立于粘液样本与当前技术,“Hevey说。”的唯一方法研究个体聚糖合成它们的特点,涉及极其复杂和冗长的化学过程。”她和她的同事是全球少数研究小组开发了这些复杂分子合成方法。

Ribbeck的实验室测试发现这些聚糖显示至少有一些停止丝状形成自己的能力,和有些人一样强大的集合多种聚糖研究人员先前测试。

的分析假丝酵母基因表达了超过500个基因表达下调或调节与聚糖。这些不仅包括基因在纤维和生物膜的形成,而且其他角色,如合成氨基酸和其他代谢功能。许多这些基因似乎是由一个名为NRG1的转录因子,控制主监管机构所激活的聚糖。

“聚糖似乎真的进入生理途径和重建这些微生物,“Ribbeck说。“这是一个巨大的阿森纳的分子促进主机兼容。”

分析在这项研究中还允许执行resarchers链接特定粘蛋白样品多糖结构中找到他们,这将允许他们进一步探索这些结构如何与微生物行为,Tiemeyer说。

“使用最先进的glycomic方法,我们已经开始全面定义粘蛋白聚糖的丰富多样性和注释,多样性为主题对宿主和微生物功能的影响,”他说。

一个图书馆的分子

这项研究中,结合Ribbeck以前的工作假单胞菌绿脓杆菌和正在进行的研究金黄色葡萄球菌和霍乱弧菌表明,不同聚糖是专门禁用不同种类的微生物。

她希望通过利用各种聚糖,研究人员将能够开发新的治疗方法针对不同的传染病。举个例子,聚糖可以被用来阻止假丝酵母感染或帮助进行宣传它现有的抗真菌药物,通过分解纤维形成的致病状态。

“聚糖仅可以反向感染,和转换假丝酵母增长状态,对身体有害,少”Ribbeck说。“他们还可能使抗真菌微生物,因为他们有个性,因此也使他们更可控的免疫细胞。”

Ribbeck现在与合作者合作,专门从事药想办法提供粘蛋白聚糖在体内或表面如皮肤。她也有几项研究正在调查聚糖影响各种不同的微生物。“我们正通过不同的病原体,学习如何利用这个神奇的自然调控分子,”她说。

“我很兴奋这个新工作,因为我认为它有着重要的意义,可以让我们如何开发新的抗菌疗法在未来,“高贵的说。“如果我们找出如何治疗提供这些保护或增加粘蛋白聚糖在人的粘膜层,我们可以预防和治疗感染人类通过维持微生物共生的形式。”

参考:高木涉J, K,青木特纳BS, et al .黏液O-glycans是白色念珠菌致病性的天然抑制剂。Nat化学杂志。2022:1-12。doi:10.1038 / s41589 - 022 - 01035 - 1

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