最详细的地图如何复杂的免疫基因网络功能

同时使用新技术来研究成千上万的基因在免疫细胞内,斯顿研究院研究员,加州大学旧金山分校和斯坦福医学院的创造了多么复杂网络的最详细的地图功能的基因。

新的深入了解这些基因之间的关系揭示了免疫细胞的基本驱动程序功能和免疫疾病。

“这些结果帮助我们充实系统网络图,可以作为人类免疫细胞功能的说明书和我们如何工程师他们为了我们的利益,”说亚历克斯·马森,医学博士,Gladstone-UCSF基因免疫学研究所的主任和文章的第二作者新研究发表在自然遗传学。

这项研究中,进行了合作乔纳森·普里查德博士遗传学和生物学的教授在斯坦福大学医学院,也更好地了解一个人的变化的关键基因与自身免疫性疾病的风险。

免疫见解CRISPR

研究人员知道,当免疫系统的T cells-white血液细胞可以抵抗感染和cancer-become激活,成千上万的蛋白质在细胞水平变化。他们也知道,许多蛋白质相互连接,这样一种蛋白质水平的变化会导致另一个水平的变化。

科学家们表示这些蛋白质和基因之间的联系网络,看起来有点像一个地铁地图。映射这些网络是很重要的,因为他们可以帮助解释为什么在两个不同的免疫基因突变可能导致相同的疾病,或一种药物如何影响许多免疫蛋白。

在过去,科学家们已经绘制出这些网络的一部分通过删除每个蛋白质的基因,一次一个,并研究对其他基因和蛋白质的影响,以及对免疫细胞的整体功能。但是这种“下游”的方法只显示一半的照片。

“我们真的想看看什么是控制关键免疫基因,”雅各布Freimer说,博士,博士后在马森和普里查德实验室,和这篇论文的第一作者。上游”这种方法没有被做过的主要人类细胞。”

这种上游的方法就像映射出地铁路线,首先确定主要枢纽,然后找出这些关键的路线,而不是精心重建整个网络从不同的卫星电视台。

Freimer和他的合作者转向CRISPR-Cas9基因编辑系统,它允许他们破坏成千上万的基因。他们集中在基因的一种被称为转录因子的蛋白质。转录因子是打开或关闭其他基因的开关,可以控制许多基因。之后,科学家们研究了干扰这些转录因子的影响在三个免疫基因发挥重要作用在T细胞功能:IL2RA, 2, CTLA4。这三个基因中心固定上游映射的努力。

“这让我们经历超过一千个转录因子,看看哪些影响这些免疫基因,“Freimer说。

一个相互联系的网络

研究人员怀疑,他们将找到的基因调节IL2RA之间的联系,2,和CTLA,但他们惊讶的程度连通性他们发现。117监管机构发现控制水平的至少三个基因之一,39控制的两个三个,和10个监管机构同时改变了三个基因的水平。

帮助填写免疫基因地图更多,团队采取了更为传统的下游的方法,去除24查明监管者的T细胞显示他们比IL2RA调节其他基因的完整列表,2,CTLA4。

监管机构的研究表明,许多控制对方。例如,转录因子IRF4改变9其他监管机构的活动本身就是由15个其他监管机构监管;所有24 IL2RA的控制水平。在其他情况下,监管机构被IL2RA自己调节,在所谓的“反馈回路”。

在一个密集的地铁网络,每个中心都连接到其他人,连接两种方式。

“有情况下,转录因子是调节IL2RA,但随后IIL2RA本身也同样的转录因子,控制“Freimer说。”看来,这些类型的反馈循环和监管网络更比我们先前意识到相互关联。”

回到病人

在基因的完整列表由监管机构控制的研究,该研究小组已经发现大量的基因与免疫有关的疾病,包括多发性硬化症、红斑狼疮和类风湿性关节炎。

新地图帮助揭示如何与这些疾病相关的基因变化可以出现在不同的基因,而是因为监管基因之间的联系上拥有相同的净效应细胞。它也指出关键组织的基因可能是药物治疗免疫疾病的目标。研究表明有一个中央的重要基因网络,这个网络是摄动时,它可以增加一个人的疾病的风险。

“当我们理解这些网络和通路连接的方式,它开始帮助我们理解的关键基因集合需要正常运转,防止疾病的免疫系统,”马森说。

参考:Freimer JW,震撼啊,纳年代,et al。系统发现和扰动的监管基因在人类T细胞免疫网络的体系结构。Nat创。2022年。doi:10.1038 / s41588 - 022 - 01106 - y。

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