一项研究,研究基因突变在患有一种罕见的疾病,停止出汗或感到疼痛可能方向确定新的药物靶点的人患有慢性疼痛。
慢性疼痛和阿片样物质危机
慢性疼痛的影响5000万名成年人在美国,努力应对危机有灾难性的后果。阿片样物质危机,困扰美国超过二十年,开始与成瘾阿片类镇痛药物的营销任何成瘾作用。临床医生,努力帮助他们受损的病人,热情地规定这些药物,导致一个流行落普渡制药的瘾,谁知道他们的阿片类药物止痛药上瘾但是假装否则营销,与3.65亿美元的罚款。新,任何成瘾作用的化合物来治疗疼痛是迫切需要的。“慢性疼痛是一个全球性的公共卫生问题,“黛博拉,因为他在圣保罗大学的助理教授和这项研究的资深作者,告知188金宝搏备用技术网络。
一个非常罕见的条件
因为他和她的团队研究了基因数据从231年一个极其罕见的条件称为先天性患者对疼痛的不敏感和无汗症(CIPA)。大约有1.25亿人受到CIPA,导致痛觉的丧失(感觉疼痛的能力),不能出汗,也可以产生广泛发育迟缓、智力障碍等症状。
CIPA是由基因突变引起的NTRK1编码一个重要的受体在大脑中,原肌球蛋白受体激酶(TrkA)。TrkA被激活的分子称为神经生长因子(神经生长因子),在大脑的发育,导致痛觉神经细胞的形成。
在成熟的大脑,神经生长因子和TrkA信号导致炎症和神经疼痛。CIPA这个通路的影响了病人的基因数据的一个明显目标组。“TrkA突变可能完全废除神经生长因子信号,´这些突变患者不感到疼痛。学习不同的突变影响疼痛信号通路可能有助于确定新的目标和开发新药物先导物,“Schectman解释道。
以前在白鼠身上进行的相关研究曾试图通过TrKA广泛抑制信号或神经生长因子障碍,因为他说:“废除[…]神经生长因子信号可能会影响神经重构,产生不必要的副作用。专门识别途径介导的神经生长因子,导致疼痛和不影响神经元重构和抑制这些途径可以减少副作用。”
映射突变
检查具体的突变可能是负责停止疼痛,团队CIPA病人的基因数据映射到一个模拟TrkA的3 d模型。研究小组发现了一个共有467个突变NTRK1基因。他们指出,这些突变影响一个地区称为激酶结构域,在加速化学反应中扮演重要角色的受体。
根据以往的证据,因为他和他的团队知道酶phospholipase-gamma (PLC)γ)可能在TrkA疼痛信号传导中发挥作用。他们指出,许多CIPA突变的患者中断TrkA的激酶结构域和PLC之间的绑定γ。
米imic破坏疼痛通路
团队决定使用一些诡计来执行自己的疼痛通路中断。他们创造了一个模拟技巧PLC)用它代替γ为绑定TrkA,减少的数量通过这个分子疼痛信号。
研究人员表明,他们的诱饵分子,TAT-pQYP,目的是在人类胚胎肾细胞,然后继续证明小鼠注射分子显示对炎性疼痛的敏感性降低。
作者是谨慎,他们的发现——被分析的途径是复杂的,往往有很多角色在不同的生化过程,可能会导致意想不到的副作用。但因为他清楚是需要继续为慢性疼痛患者这样的研究找到解决方案。“大约50%的患者是耐火材料所有可用的药物。了解更多关于疼痛途径可以帮助确定新的目标和开发新的治疗药物,”她总结道。
参考:公元前莫拉,Ribeiro-Filho高压,Roldao美联社等。结构分析TrkA突变的先天性患者对疼痛的不敏感揭示了PLCγ作为镇痛药物的目标。科学。信号。2022;15。doi:10.1126 / scisignal.abm6046
