新的阿尔茨海默氏病药物避免炎症的副作用

尽管Aduhelm,一个单克隆抗体针对β淀粉样蛋白(Aβ),最近成为第一个美国FDA批准的治疗阿尔茨海默病(AD)的药物根据其能力减少Aβ斑块AD患者负担,改善其对认知的影响仍然是有争议的。此外,约40%的患者抗体经历过严重的副作用包括脑水肿(ARIA-E)和出血(ARIA-H)可能与炎症反应在大脑有关Aβ抗体结合Fc受体(货代)的小胶质细胞和巨噬细胞等免疫细胞。

这些炎症消除副作用会导致神经细胞死亡和突触活化的小胶质细胞,甚至有可能加剧AD患者的认知障碍。因此,当前Aβ基于抗体的免疫疗法是弊大于利的固有风险由于炎症的副作用。

为了克服这些问题,一组韩国韩科院的研究人员已经开发了一个新的融合蛋白药物,α一个β-Gas6,有效地消除了β通过一个完全不同的机制Aβ基于抗体的免疫疗法。小鼠模型的广告,α一个β-Gas6不仅消除了β更高的效力,而且规避毒害神经的炎症与常规抗体治疗相关副作用。

他们的研究结果发表在8月4日自然医学。

“货代激活Aβ针对抗体诱发microglia-mediated Aβ吞噬作用,但也会产生炎症信号不可避免地损害大脑组织,”说论文作者陈Hyuk金姆和Won-Suk涌,韩科院生物科学学院的副教授。

“因此,我们利用efferocytosis,细胞坏死细胞的过程被吞噬细胞作为替代通路的间隙Aβ在大脑中,”金姆和钟教授说。“Efferocytosis伴随着抗炎反应来维持组织内稳态。利用这个过程,我们工程Gas6可溶性适配器蛋白介导efferocytosis通过TAM吞噬受体特异性以这样一种方式,其目标是重定向的死细胞Aβ斑块。”

教授及其团队证明,由此产生的αAβ-Gas6诱导一个β不仅吞没通过激活小胶质还星形吞噬作用由于TAM吞噬受体高表达的这两个主要的吞噬细胞在大脑中。重要的是,αAβ-Gas6促进了健壮的Aβ没有显示任何炎症和神经毒性的迹象,形成鲜明对比的使用Aβ单克隆抗体治疗。此外,他们显示αAβ-Gas6大大减少过度突触消除小胶质细胞,因此导致广告模式更好的行为拯救老鼠。

“通过使用小鼠模型脑淀粉样血管病(CAA),脑血管疾病引起的沉积墙内的Aβ大脑的血管,我们还表明,鞘内管理Gas6融合蛋白显著消除脑血管淀粉,以及减少microhemorrhages。这些数据表明,一个一个b- - - - - -Gas6是一种有效的治疗剂在消除β没有加剧CAA-related microhemorrhages。”

结果αAβ-Gas6清除Aβ寡聚物和纤维不会引起神经毒性(a - b,神经元:红色,支离破碎的轴突:黄色)和促炎反应(c,肿瘤坏死因子释放),这反过来加剧了Aβ-targeting单克隆抗体的治疗(Aducanumab)。

金和钟教授指出,“我们相信我们的方法可以是一个突破性的治疗广告不会引起炎症的副作用和突触的损失。我们的方法是作为一个新颖的治疗平台的承诺这是适用于多广告。通过修改的靶点特异性融合蛋白,Gas6-fusion蛋白质可以应用于各种神经系统疾病和自身免疫性疾病受到有毒分子应该不会引起炎症反应。”

Aβ斑块的数量和面积(Thioflavin-T、绿色)相比显著降低αAβ-Gas6-treated广告鼠脑Aducanumab-treated (a, b)。AD模型小鼠的认知功能明显被αAβ-Gas6拯救治疗,而Aducanumab-treated广告老鼠显示部分救援在这些认知测试(汉英)。

钟教授Kim和“Illimis疗法”在此基础上建立的战略设计嵌合Gas6融合蛋白,将消除有毒骨料的神经系统。通过这家公司,他们计划进一步发展不同Gas6-fusion蛋白质不仅对一个b也为τ治疗AD的症状。