新方法可以减少耐药性和毒性

圣裘德儿童研究医院的科学家证明了制药企业如何避免两个关键问题:毒性和耐药性。研究人员做了轻微的修改一个小分子,以减少其细胞解毒代谢和消除的网络监管的孕烷X受体(PXR)。这项研究提供了一个框架来开发解决方案的长期存在的问题如何躲避解毒网络使用药物化学。这项研究结果发表在今天美国国家科学院院刊》上。

研究人员能够改变一个药物,通常结合解毒受体PXR到一个药物差。改变药物伸出绑定PXR区域,使绑定大力不利。结构修改的药物降低PXR-induced酶的水平,表明这种方法可以用来逃避检测药物的解毒网络在药物开发。研究的潜在影响是巨大的,因为许多药物与PXR交互,并在美国超过一半的所有临床批准药物是由PXR-induced代谢的酶。

“这是一个非常具有挑战性的领域的重大突破,“共同通讯作者说Taosheng陈博士,PMP,圣裘德化学生物学和疗法。“进化的挑战是人体想摧毁外国化合物检测,包括药物。这是一个大问题对药物发现和开发。这就是为什么我们很兴奋,我们发现了一个结构特征,我们可以从一个化学支架适用于另一个,以避免被检测到的解毒网络。”

”在此之前,PXR被视为一个具有挑战性的问题,不能解决,因为没有方法研究结构活性关系这样一个滥交的解毒受体,”陈说。”这是一个重大的改变,表明,实际上,可能的。外卖的消息是,我们显示药物毒性和阻力可以避免或克服使用系统的方法。”

避免耐药性和毒性

当一个药物分子进入某些细胞在肝脏和小肠,蛋白质代谢药物的解毒网络被激活。这有两个主要的后果。第一个是耐药性——更高剂量的药物必须管理达到治疗目标。第二个是毒性。当许多药物代谢,生成的分子(s)可能仍是生物活性,通常有毒的方式,有时会引起副作用。

“当你看到广告药物和最长的部分商业的副作用,这些副作用从解毒代谢活动引起的网络,“说co-first和共同通讯作者安德鲁·休伯化学生物学博士,圣裘德部门和疗法。“我们发现了一种更有效地避免这些代谢活动,我们希望将缩短的副作用。”

一个team-driven结构性混搭的解决方案的策略

药物的科学家希望他们可以比较多个结构绑定到PXR然后识别方法逆向化合物,避免PXR绑定。团队花了两个系列的分子结合PXR(即。,PXR配体),一个大的(弱粘结剂)和一个小(较强的绑定),并比较他们,看看他们是否能找到一种方法来破坏PXR约束力较小的分子。PXR被绑定到许多分子,尽管一些药物绑定,绑定的原因不只是部分理解。

的一个主要的药物结合PXR利福平,用于治疗呼吸道疾病结核病。利福平也是最大的分子结合PXR。利福平有多个变体,所以科学家们比较了那些高度激活PXR那些不。他们发现特定部分的结构对贫穷活化剂,让他们额外的“笨重”而强有力的催化剂。如重载一条裤子的口袋,把太大的物体放入PXR影响其功能。这些庞大的区域伸出PXR绑定的口袋,导致一个精力充沛的点球让绑定不利。

是否他们可以防止绑定PXR,科学家们把最小的PXR配体之一,并向其添加了一个“笨重”地区。通常,小PXR配体结合PXR紧密,是一个强有力的催化剂。只有一个笨重的地区补充说,改变小分子有效地绑定和激活PXR就小多了。圣裘德集团也显示他们可以做相反的——把笨重的地区从大分子,绑定并激活PXR更有效率。

“我们显示你聪明的方式可以使药物相互作用优于PXR较少,这将限制药物之间的相互作用,减少间隙和代谢,”林co-first作者Wenwei说,博士,圣裘德化学生物学和疗法。“这种类型的方法将增强药物疗效,这是很重要的——就像那些癌症患者。他们需要接受治疗了很长时间了。减少耐药将在这些患者尤其有益,因为使用低剂量长期可以减少未来的健康并发症。”

发现需要一个混合的科学家和许多不同的技能:从生物化学制药发展到x射线晶体学。团队信用合作给他们的能力解决PXR在某种程度上没有一个行业或学术界有企图。

参考:林W, Huber广告,Poudel年代,et al。Structure-guided方法调节小分子绑定到一个滥交ligand-activated蛋白质。Proc。国家的。学会科学。2023年,120 (10):e2217804120。doi:10.1073 / pnas.2217804120

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