新的安全类化疗药物,靶向白血病治疗

化疗糟透了。治疗通常有可怕的副作用,这已经不是什么秘密,所涉及的药物往往有毒的病人以及他们的癌症。想法是,因为癌症增长如此之快,化疗杀死前的疾病的副作用会杀死病人。这就是为什么科学家和医生不断寻找更有效的治疗方法。

加州大学圣芭芭拉分校的研究员领导的研究小组,包括来自加州大学旧金山和贝勒医学院的合作者,已经确定了两个更有效和更少的有毒化合物比目前白血病治疗。分子以不同的方式工作比标准癌症治疗和可能形成一种全新的药物的基础。更重要的是,化合物已经用于治疗其他疾病,这大大削减繁文缛节参与裁剪的数量对白血病甚至处方药物。调查结果中出现医药化学杂志。

“我们的工作在一种酶,这种酶是白血病患者的突变导致了一个全新的发现这种酶的调节方式,以及新的分子更有效和更少的有毒对人体细胞,”加州大学圣芭芭拉分校特聘教授说诺伯特•里奇该研究的通讯作者。

表观基因组的

体内所有的细胞都包含相同的DNA,或者基因组,但是每一个使用这个蓝图的一部分,基于不同类型的细胞。这使得不同的细胞进行专门的函数,同时使用相同的说明书;从本质上讲,他们只是用手动的不同部分。表观基因组告诉细胞如何使用这些指令。例如,化学标记确定哪些部分阅读,决定细胞的实际的命运。

细胞的表观基因组复制和保存酶(一种蛋白质)称为DNMT1。这种酶可以,例如,把肝细胞变成两肝细胞而不是大脑细胞。

然而,即使在成人中,一些细胞需要分化成不同类型的细胞比以前。例如,骨髓干细胞能够形成不同的血细胞类型,不复制自己。这是由另一个酶,DNMT3A。

这是好直到DNMT3A出现问题,导致骨髓变成不正常的血细胞。这是一个主要事件导致了各种形式的白血病和其他癌症。

有毒的治疗

大多数抗癌药物被设计用来选择性地杀死癌细胞的同时保留健康细胞。但这是极大的挑战,这就是为什么如此多的剧毒。目前白血病治疗,比如Decitabine,绑定到DNMT3A,禁用它,从而减缓疾病的进展。他们通过阻塞了酶的活性部位(本质上,其业务结束),防止它执行其功能。

不幸的是,DNMT3A DNMT1的活性部位几乎是相同的,因此,药物关闭表观遗传调控在所有患者的30到40万亿个细胞。这导致医药行业最大的瓶颈之一:不相干的毒性。

阻塞一个蛋白质的活性部位是一个简单的方法把它离线。这就是为什么活性部位往往是首先药物设计者在设计新的药物,帝国解释道。然而,大约八年前,他决定研究化合物可以绑定到其他网站,以避免脱靶效应。

一起工作

小组正在调查DNMT3A,他们注意到一些奇怪的。而这些epigenetic-related酶的大部分工作,DNMT3A总是形成复合物,与自身或与伴侣蛋白质。这些复合物可以涉及60多个不同的合作伙伴,有趣的是,他们作为导航设备直接DNMT3A控制特定基因。

早期在帝国实验室工作,由前研究生Celeste Holz-Schietinger,表明通过突变干扰的复杂不干扰其化学标记添加到DNA的能力。然而,DNMT3A表现不同的时候自己或在一个简单的一对;这不是停留在DNA和马克一个又一个的网站,这对正常细胞功能是至关重要的。

大约在同一时间,《新英格兰医学杂志》的深入探究了突变出现在白血病患者。这项研究的作者发现,最常见的突变在急性髓系白血病患者DNMT3A基因。令人惊讶的是,Holz-Schietinger研究相同的突变。球队现在DNMT3A之间有直接的联系,导致急性髓系白血病的表观遗传变化。

发现新的治疗方法

帝国和他的团队感兴趣识别药物可能干扰DNMT3A复合物的形成发生在癌症细胞。他们获得了化学库包含1500年以前研究药物和确定了两个破坏DNMT3A与合作伙伴相互作用蛋白质(蛋白质抑制剂,或质子泵抑制剂)。

更重要的是,这两种药物不绑定到蛋白质的活性部位,所以他们在工作中不影响DNMT1的身体的其他细胞。“这正是我希望发现选择性与学生们在这个项目中,“帝国说。

这些药物更不仅仅是一个潜在的突破在白血病治疗。他们是一个全新的类的药物:蛋白质抑制剂这一目标的一部分酶远离其活性部位。“别构PPI从未做过的,至少不是一种表观遗传药物目标,”赖克说。“这真的把一个微笑在我的脸上,当我们得到了结果。”

这一成就是得不偿失的。“开发小分子,破坏蛋白质-蛋白质之间的关系已被证明具有挑战性,”主要作者指出乔纳森·桑多瓦尔市前旧金山加州大学的博士生在帝国的实验室。”这是第一个报道的抑制剂DNMT3A破坏蛋白质-蛋白质之间的关系。”

两种化合物团队确认已经在临床上用于其他疾病。这就消除了很多成本,检测和官僚机构参与发展成白血病治疗。事实上,肿瘤学家可以开这些药对病人现在标签。

成功的基础上

还有更多关于这种新方法的理解,。团队想要了解更多关于蛋白质抑制剂如何影响DNMT3A复合物在健康的骨髓细胞。帝国是与美国加州大学圣巴巴拉分校的化学教授汤姆转身和合作联合他们的博士生,伊万·埃尔南德斯。“我们正在改变药物来看看我们是否可以提高选择性和效力,”赖克说。

还有更多的了解药物的长期影响。因为工作直接在酶的化合物,他们可能不会改变基本的突变导致了癌症。这说明影响医生可以如何使用这些药物。“一种方法是,病人将继续接受低剂量,”赖克说。“另外,我们的方法可以用于其他治疗方法,也许是为了降低肿瘤负荷,停止治疗是一个选项。”

帝国也承认球队尚未了解质子泵抑制剂对骨髓分化的影响从长远来看。他们好奇如果药物可以引起某种类型的细胞记忆,可以减轻表观遗传或遗传水平的问题。

也就是说,帝国是受他们的发现。”不是针对DNMT3A活跃的网站,我们已经联赛超出了当前使用的药物,Decitabine,这绝对是细胞毒性,”他说,并补充说,这种方法可以根据其他癌症。

参考:桑多瓦尔我,Ramabadran R,管子N, et al。First-in-class变构抑制剂DNMT3A扰乱了蛋白质的相互作用,诱发急性骨髓白血病细胞分化。J地中海化学。2022;65 (15):10554 - 10566。doi:10.1021 / acs.jmedchem.2c00725

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。