新的药物可以标记癌细胞的免疫破坏
肿瘤细胞是出了名的善于逃避人体免疫系统;他们把墙,穿伪装和手铐免疫系统分子技巧。现在,旧金山加州大学的研究人员已经开发出一种药物,克服了这些障碍,标记肿瘤细胞免疫系统的破坏。
介绍的新疗法,9月12日细胞癌,拉的变异版本蛋白质喀斯特癌细胞的表面,在drug-KRAS复杂充当“吃我”的信号。然后,免疫疗法可以诱导免疫系统有效地消除所有细胞轴承这个标志。
“免疫系统已经有可能识别KRAS基因突变,但它往往找不到很好。当我们把这个标记蛋白,免疫系统变得更容易,”加州大学旧金山分校的化学家和霍华德休斯医学研究所研究员Kevan gosper Shokat博士,曾帮助领导的新工作。
KRAS突变被发现在大约四分之一的所有肿瘤,使它们最常见的基因突变在癌症之一。sotorasib KRAS突变也是目标,美国食品和药物管理局(FDA)已初步批准用于肺癌,并结合两种方法最终可能会工作得很好。
“令人激动的是,我们有一个新的策略利用免疫系统,我们可以结合喀斯特靶向药物,”说查尔斯Craik博士领导的一项研究的作者和加州大学旧金山分校的药物化学教授。“我们认为,这可能导致癌症患者更深和更长的反应。”
将癌症标记
免疫系统通常承认外国细胞因为不寻常的蛋白质伸出他们的表面。但是癌细胞时,很少有独特的蛋白质发现外面。相反,大多数蛋白质区分健康细胞的肿瘤细胞内的细胞,在免疫系统不能检测到它们。
多年来,KRAS-despite无药可治为认为是多么普遍。KRAS突变版本,使肿瘤细胞的生长,细胞内进行操作。通常只有一个小变化,区别于正常的喀斯特和没有随时可见的位置对其结构结合的药物。但在最近几十年,蛋白质和Shokat进行了详细分析发现一个隐藏口袋KRAS突变,药物可以阻止。他的工作促成了sotorasib的开发和批准。
Sotorasib,然而,不帮助所有患者的KRAS突变,和一些肿瘤收缩产生耐药性,并开始再次增长。Shokat, Craik和他们的同事们想知道是否有另一种目标喀斯特。
在新的工作中,研究小组显示,当ARS1620-a针对喀斯特药物类似sotorasib-binds KRAS突变,它不只是阻止喀斯特影响肿瘤的生长。它还可诱导细胞识别像外国ARS1620-KRAS复杂分子。
“这突变蛋白通常是在雷达下飞因为它是如此类似于健康的蛋白质,“Craik说。“但是当你把这种药,马上就发现了。”
这意味着细胞过程的蛋白质和移动到其表面,作为免疫系统的一个信号。曾经隐藏在喀斯特是现在显示为一个“吃我”标志在外面的肿瘤细胞。
一个有前途的免疫疗法
KRAS基因突变的转变从内到外的细胞,加州大学旧金山分校团队接下来能够屏幕图书馆数十亿人类抗体识别那些现在可以认识这个喀斯特国旗。研究人员发现与研究分离蛋白质和人体细胞的最有前途的抗体识别可以紧密结合药物ARS1620以及ARS1620-KRAS复杂。
然后,该集团工程一个抗体,免疫疗法在哄骗免疫系统的T细胞识别喀斯特国旗和毁灭的靶细胞。他们发现新免疫疗法可以杀死肿瘤细胞突变的喀斯特和ARS1620治疗,包括那些已经对ARS1620有了抗性。
“我们这里显示的是证据的原则,一个细胞抵抗目前的药物可以被我们的策略,“Shokat说。
更多的工作需要在动物和人类可用于临床治疗。
研究人员说,这种新方法铺平了道路不仅为联合治疗在癌症KRAS突变,而且其他类似配对的靶向药物免疫疗法。
“这是一种平台技术,”Craik说。“我们想追求其他目标,也可能分子转移到细胞表面,使其适合免疫疗法”。
参考:张Z, Rohweder PJ, Ongpipattanakul C, et al . k - ras基因的共价抑制剂(G12C)诱发MHC类我演讲haptenated肽neoepitopes通道通过免疫疗法。癌症细胞。2022;40 (9):1060 - 1069. - e7。doi:10.1016 / j.ccell.2022.07.005
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