新的药物组合激活自然杀伤细胞黑色素瘤模型

大部分皮肤癌,激活免疫系统的药物引发的免疫细胞,T细胞,攻击肿瘤,但当T细胞被激活太久,他们可以穿和停止功能。一项新的研究由宾夕法尼亚州立大学医学院的科学家发现,另一种类型的免疫细胞——自然杀伤细胞可以用来收拾残局当T细胞不再工作,也可能重振T细胞攻击黑色素瘤肿瘤。团队已经确定了一个独特的组合药物策略来激活这个自然杀伤细胞介导免疫小鼠。个人代理是临床使用但不相结合,并结合在人类仍然必须证明是有效的。

“长期有效的治疗方法难以实现在黑色素瘤患者由于各种各样的因素,其中包括t细胞的疲劳。发生这种情况随着时间的推移发生癌症患者通过药物治疗来增强t细胞介导免疫,”加文·罗伯逊说,药理学教授,病理学、皮肤病与手术,宾夕法尼亚州立大学医学院的。“如果T-cell-mediated免疫力不再工作,转向一种激活自然杀伤细胞免疫的方法可能是一个重大的进步。”

罗伯逊说,自然杀伤细胞可以缺乏实体肿瘤,可能是因为信号的局限性吸引他们进入肿瘤,肿瘤中激活一次,一般发生在肿瘤免疫抑制微环境。他说,治疗可以增加自然杀伤细胞渗透和/或激活肿瘤迫切需要。

被称为“基因组的《卫报》,“p53是一个类的蛋白质负责抑制肿瘤的发展。然而,由生产小鼠黑色素瘤细胞应对这种攻击两分钟(MDM)蛋白质,阻碍p53的活动和防止通路活跃。

“新兴证据表明p53肿瘤细胞内信号的恢复会导致自然杀手细胞浸润和激活的肿瘤,”罗伯森说,宾夕法尼亚州立大学癌症研究所研究员。”然而,研究发现,药物针对MDM蛋白质为了恢复p53的抑癌活动往往是有毒的。”

相反,他说,针对一组不同的蛋白质——一种蛋白激酶和WEE1——可能是一个潜在的无毒和新颖的方法来增加p53的活动。像MDM蛋白质,罗伯逊解释说,一种蛋白激酶和WEE1都在80%的黑色素瘤和发挥独特的作用与MDM防止p53通路活性的蛋白质。他们发现目标和AKT WEE1独特逆转MDM蛋白质的影响,重新激活p53通路的方式使用MDM抑制剂时不发生。因此,效果更好的p53途径激活没有与MDM抑制剂的毒性作用。

在他们的研究6月3日发表在《华尔街日报》癌症免疫学研究,罗伯逊和他的同事测试了两个阿斯利康癌症药物的能力——capivasertib (AZD5363),这是众所周知的,抑制一种蛋白激酶,和adavosertib (MK1775),这是众所周知的,抑制WEE1——征求自然杀伤细胞免疫反应。

他们做了他们的第一个实验培养小鼠黑色素瘤细胞。团队培养细胞与不同浓度的两种药物,为24小时。之后,他们自然杀伤细胞和后评估健康的黑色素瘤细胞的数量。

“我们发现,同时抑制一种蛋白激酶和WEE1 capivasertib和adavosertib协同减少黑素瘤细胞增殖和增加黑色素瘤细胞死亡的自然杀伤细胞,”罗伯森说。相比之下,他补充说,抑制蛋白质单独没有有效地导致了自然杀伤细胞的反应。

团队在住小鼠黑色素瘤肿瘤进行了类似的研究,发现该药物组合肿瘤体积减少了大约80%与对照组小鼠相比。此外,研究人员发现,药物组合不是有毒的动物。

重要的是,科学家们不仅识别对黑色素瘤药物有效,但他们也决定药物的行为的具体机制。研究小组发现,这些药物抑制AKT WEE1,进而导致恢复p53途径活性和增加自然杀伤细胞渗透到肿瘤的能力。这发生,因为药物改变了肿瘤细胞的表面,和肿瘤细胞产生的因素吸引了激活自然杀伤细胞进入肿瘤和他们一次。

“当我们使用这些药物画自然杀伤细胞进入肿瘤,自然杀伤细胞在t细胞,其活动可能会引发额外的代理,称为免疫抑制剂检查站,”罗伯森说。“使用这种方法,我们能够完全消除肿瘤在小鼠体内。”

前他说,“现在,自然杀伤细胞介导免疫引发药物没有追究管理癌症。我们是第一个确定高效、无毒的方法来激活这种类型的免疫药物,这可能会严重影响癌症治疗。”

参考:Dinavahi党卫军,陈YC Punnath K,等。针对WEE1 / AKT恢复p53-dependent自然杀手细胞活化诱导免疫检查点封锁反应“冷”黑素瘤。癌症Immunol。Res。2022;10 (6):757 - 769。doi:2326 - 6066. - 10.1158 / cir - 21 - 0587

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