在前列腺癌发现新的耐药机制

前列腺癌是美国男性最常见的癌症。许多病人可以长寿由于早期检测和治疗雄激素剥夺疗法。然而,尽管这种疗法的好处,几乎所有的患者最终会出现耐药性和复发性疾病。在一个新文章发表在《科学转化医学》,莫菲特癌症中心研究人员揭示机制前列腺癌细胞产生耐药性通过雄激素受体蛋白质的分子修饰和识别潜在的治疗方法可以克服这种阻力。

雄激素剥夺治疗前列腺癌的主要治疗几十年。这个疗法的目标是减少激素的水平称为雄激素刺激前列腺癌细胞的生长通过外科手术或医疗方法目标雄激素受体信号。雄激素剥夺疗法大大改善了生存,但几乎总是导致复发性疾病称为castration-resistant前列腺癌。科学家发现,阻力主要是由于再活跃的雄激素受体信号通过不同的机制,和他们开发新的药物,如阿比特龙enzalutamide和,以克服这种阻力。不幸的是,病人也最终对这些药物产生抗药性在相对较短的一段时间。这些新一代药物耐药机制几件物品已经被确认,但这些修改并非存在于所有的病人,表明额外的耐药机制存在。

莫菲特研究团队,与圣路易斯华盛顿大学的科学家们合作,想确定替代的耐药机制enzalutamide阿比特龙和前列腺癌患者。他们进行了一系列实验侧重于雄激素受体的分子修饰及其与其他蛋白质和DNA的相互作用。他们发现雄激素受体成为化学改性在两个不同的网站。首先,添加一个磷酸基的雄激素受体蛋白质叫做ACK1的蛋白质。这化学改性允许第二次修改,添加一个乙酰化工集团。这一修改发生在一个位置的雄激素受体,使它变得活跃,即使在enzalutamide的存在。这些组合事件导致积极的反馈回路中雄激素受体水平的进一步增加本身,以及ACK1蛋白质。

研究人员在老鼠实验中证实了这些分子的重要性修改。他们表明,治疗enzalutamide / abiraterone-resistant前列腺肿瘤在小鼠Moffitt-designed ACK1抑制剂称为(R)9 b目标ACK1抑制肿瘤的生长,ACK1表达水平的降低,雄激素受体和雄激素受体调控的关键基因。重要的是,研究人员还发现ACK1和修改后的雄激素受体的表达水平更高的组织样本比正常的前列腺组织,前列腺癌患者在癌症恶化及其表达增加。

“这些组合的观察显示这些雄激素受体修改事件的重要性和蛋白质相互作用的发展castration-resistant前列腺癌,”说尼古拉斯•劳伦斯博士,研究合著者的高级成员药物研发部。

“识别ACK1激酶抑制剂,有能力阻止的修改,以及ACK1抑制剂还没有先进的临床试验,这些数据可能会打开一个新的治疗方法castration-resistant前列腺癌复发的病人,目前未得到满足的需要,“添加Harshani劳伦斯博士研究的合著者和科学主任化学生物学。

参考:Sawant M, Mahajan K, Renganathan, et al .顺序修改雄激素受体在前列腺癌复发castration-resistant及其治疗的目标。科学。Transl。地中海。2022;14 (649):eabg4132。doi:10.1126 / scitranslmed.abg4132

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