新方法揭示了,药物如何达到他们的目标

斯克里普斯研究所的科学家们发明了一种图像,在不同的组织比以往更高的精度,在药物体内绑定到他们的目标。这种新方法可能成为药物开发的常规工具。

一篇论文中描述细胞2022年4月27日,新方法,称为捕获,高度荧光标记药物分子,使用化学技术来提高荧光信号。研究人员展示了几种不同的实验性药物的方法,揭示即使个体细胞内药物分子达到他们的目标。

“这个方法最终应该允许我们,第一次看到相对容易为什么一种药物比另一个更强大的,或者为什么一个特定的副作用而另一个没有,”研究高级作者说李叶博士斯克里普斯研究和神经科学教授助理Abide-Vividion椅子在化学和化学生物学。

Zhengyuan彭日成,这项研究的第一作者是你们实验室的研究生。研究还与实验室的密切合作本Cravatt博士斯克里普斯研究所的化学生物学,Gilula椅子。

“在斯克里普斯研究的独特环境,生物学家通常与化学家共同努力,使这一技术的发展是可能的,“你们说。

了解药物分子绑定目标施加他们的治疗效果和影响是药物开发的一个基本部分。然而,药物相互作用的研究涉及传统上相对不精确的方法,如批量分析药物分子浓度在整个器官。

捕捉方法包括微型化学处理插入药物分子。这些不同的化学处理不与体内其他反应,但允许添加荧光标记后,药物分子绑定到他们的目标。部分原因是人类或动物组织倾向于扩散和阻止光这些荧光标记,你们和他的团队组合标记过程的技术使得组织相对透明。

在最初的研究中,研究人员优化和评估他们的方法“共价药物,”将不可逆转地绑定到他们的目标与稳定的化学键称为共价键。这种不可逆性的绑定使它特别重要的验证这些药物正在冲击着他们的目标。

科学家们首次评估了共价抑制剂的酶在大脑中称为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)。FAAH抑制剂提高大麻素分子水平的影响,包括“幸福分子”anandamide和被调查为治疗疼痛和情绪障碍。科学家们能够形象,在单细胞层面,这些抑制剂达到他们的目标在大量的小鼠大脑组织,和很容易区分他们的不同模式的目标。

在一个实验中,他们发现,一个名为bia的实验FAAH抑制剂- 10 - 2474,导致一人死亡和几个损伤在临床试验于2016年在法国,在中脑的老鼠进行未知目标即使老鼠缺乏FAAH enzyme-offering线索来源抑制剂的毒性。

在其他的测试中展示了前所未有的新方法的精度和通用性,科学家们发现,他们可以把药物靶成像与独立fluorescent-tagging方法揭示药物结合的细胞类型。他们还可以区分药物接触网站的不同部分神经元。最后,他们可以看到如何适度不同剂量的药物往往惊人影响的目标参与程度不同的大脑区域。

原理的研究只是一个开始,你们强调。他和他的团队计划开发进一步使用更厚的组织样本,最终也许老鼠。此外,他们计划扩展的基本方法更为常见,non-covalently-binding药物和化学探测器。总的来说,你们说,他设想新方法作为基本工具不仅对药物发现,即使是基本的生物学。

参考:彭日成Z, Schafroth妈,小笠原D, et al。原位识别细胞的药物靶点在哺乳动物组织中。细胞。2022年。doi:10.1016 / j.cell.2022.03.040

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