新会加速寻找抗癌药物筛选平台

科学家开发出一种新技术来加速抗癌药物的发现。技术识别分子,可以关闭disease-triggering危险的蛋白质才会遭受重创,通过阻断细胞的DNA相互作用。

名为转录的新药物平台—块生存(TBS)开发了浴和肯特大学的科学家们在英国和有可能大大加快寻找治疗致命的癌症。这突破也有更广泛的影响,因为蛋白质也参与癌症发挥核心作用在许多其他疾病,包括骨质疏松症和炎性疾病如风湿性关节炎和牛皮癣。

“识别过程能让科学家们找到更快的新药候选严重疾病,我们能够使用TBS,研究是一个巨大的好处,”首席研究员说杨晨梅森教授,在生物学和生物化学的大学。

药物发现是缓慢、昂贵和复杂。通常,研究人员正在寻找、发现药物分子可以结合网站致病蛋白质。但绑定到目标站点是不够的——一个治疗分子也必须有能力关闭危险的蛋白质。最重要的是,它必须在一个活细胞成功地这样做,没有太多的副作用。

“一个巨大的挑战是寻找方法,以确保有害蛋白质的功能损失在苛刻的环境中活动的细胞,”梅森教授说。

他补充说:“使用TBS方法,第一遍我们可以消除细胞分子,坚持目标,但最终未能摧毁致病蛋白的功能。通过删除分子的筛选过程,最终有很少或没有治疗价值,我们会节省很多的时间和金钱。”

虽然TBS可以应用于药物的发现候选人任意数量的疾病,梅森教授的新研究中心发现被称为肽分子(短链氨基酸-蛋白质的基础),永久抑制蛋白的活性激活蛋白1 (AP-1)。AP-1体内自然存在,是重要的“打开”基因参与许多细胞过程,但当失去控制,它变成了一个主要玩家在癌症。

这都是在绑定

基因通过复制自己的过程称为转录。这些副本的形式信使核糖核酸(mRNA),然后把遗传信息变成蛋白质——生命的基石,执行指令编码在基因。AP-1促进癌细胞的生长首先绑定在特定的部分基因催化剂细胞的DNA,然后劫持关键基因的表达被永久地切换。换句话说,AP-1部队相应基因mRNA和蛋白在错误的时间和数量。

这些蛋白质,当过度,也涉及癌症的扩散。相反,通过抗癌的活性肽,可以阻止AP-1绑定到细胞的DNA,防止交换基因。

研究的第一作者博士安德鲁•布伦南,也从浴的生物学和生物化学,说:“使用TBS筛选平台,研究人员可以发现肽结合AP-1以这样一种方式,保证它不能结果癌症相关基因。这些多肽既能阻止AP-1绑定到DNA或踢AP-1基因已经搭配,让他们关掉在脆弱的细胞癌变的信号。”

药物分子,加倍努力

建立筛查技术已经允许科学家们识别绑定AP-1 cancer-beating肽的能力。新的筛查的主要力量和特色技术,然而,是它允许科学家们识别多肽具有双重功能:他们可以识别/绑定AP-1之前绑定到DNA和DNA-bound状态,最终释放AP-1从DNA和完全关闭其功能。

“这能力区分AP-1绑定和那些有能力关闭AP-1功能是独一无二的这种技术和地址的问题,直到现在已经阻碍了搜索功能活性的抑制剂,”梅森教授说。

TBS的另一个特色是,筛查技术发生在活细胞和无需修改目标蛋白质或肽库与标记(分子标签通常添加到帮助识别过程)可能改变函数,一个常见的问题与其他技术。大多数建立筛选方法包括测试肽体外活细胞(即外),意义目标绑定是正在考虑的唯一因素。这可能导致假阳性。

“你经常发现当筛选使用传统方法是肽似乎在一个孤立的蛋白质,但不具有相同的效应细胞环境中使用,当然,它也不能保证蛋白质的功能损失”梅森教授说。

在这工作,最近发表在江淮盟,梅森教授和他的团队检查超过130000种不同的肽来识别一个功能活跃的(图中红色和白色)有说服力地阻止AP-1(蓝色)绑定到特定的DNA序列(黄色)。这一行动有效块AP-1促进基因转录的能力。

专利TBS的方法可以应用于找到治疗分子,可以针对各种dna结合蛋白质与疾病。

参考:布伦南,水蛭JT,科安达NM,梅森JM。一种方法获得的功能肽抑制剂转录因子的活动。江淮盟。2022年。doi:10.1021 / jacsau.2c00105

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