生产Himastatin天然化合物的新策略

化学家在麻省理工学院已经开发出一种新的方法合成himastatin,天然化合物,表明潜在的抗生素。

使用他们的新合成,研究人员不仅生产himastatin还产生变异的分子,其中一些也表现出抗菌活性。他们还发现这种化合物似乎杀死细菌通过破坏细胞膜。研究人员现在希望设计其他分子,可能甚至更强的抗菌活性。

“我们现在要做的是分子细节了解它是如何工作的,所以我们可以设计结构图案,可以更好地支持的作用机制。很多我们现在的努力是为了了解更多关于这个分子的物理化学性质,以及它如何与膜的相互作用,”穆罕默德Movassaghi说麻省理工学院的化学教授和这项研究的资深作者之一。

布拉德•Pentelute化学的麻省理工学院的教授,也是这项研究的资深作者,在今天科学。麻省理工学院研究生Kyan德安杰洛是该研究的第一作者,和研究生卡莉Schissel也是一个作家。

模仿自然

Himastatin,它是由一种土壤细菌,在1990年代首次被发现。在动物研究中,人们发现它具有抗癌活性,但所需的剂量有毒副作用。复合也显示潜在的抗菌活性,但潜在的尚未详细探讨,Movassaghi说。

Himastatin是一个复杂的分子由两个相同的子单元,称为单体,加入在一起形成一个二聚体。债券的两个子单元连接在一起,一个六元环的单体连接到相同的环单体。

这个碳碳键的关键分子的抗菌活性。合成himastatin在之前的努力,研究人员试图让,债券,使用两个简单的子单元,然后增加了更多复杂的化学组到单体。

灵感来自麻省理工学院的团队把一种不同的方法,这个反应的方式是在细菌产生himastatin执行。这些细菌有一种酶,这种酶可以加入两个单体合成的最后一步,通过把每一个碳原子,需要加入高活性自由基。

来模拟这一过程中,研究者首先建立复杂的单体氨基酸构建块,得益于快速的多肽合成技术以前由Pentelute的实验室。

“通过使用固相肽合成,我们可以通过许多合成步骤和混搭积木快进,”D ' angelo说。“这只是一个方面,我们与Pentelute实验室合作是很有帮助的。”

然后研究人员使用了一种新的二聚Movassaghi实验室开发的策略一起连接两个复杂的分子。这种新的二聚作用是基于氧化苯胺形成碳自由基的分子。这些激进分子可以形成碳碳键的反应,钩两个单体。使用这种方法,研究人员可以创建包含不同类型的子单元的二聚体,除了天然himastatin二聚体。

“我们之所以有兴奋这种类型的二聚作用是因为它允许您真正多元化的结构和访问其他潜在的衍生品非常快,“Movassaghi说。

膜的破坏

研究人员创建的变体之一荧光标记,它们用于可视化himastatin如何与细菌细胞相互作用。使用这些荧光探针,研究人员发现,这种药物在细菌细胞膜积累。这使他们有理由假设它通过破坏细胞膜,也至少有一个fda批准的抗生素使用的一种机制,daptomycin。

研究人员还设计了其他几个himastatin变体通过交换在不同原子分子的特定部分,并测试他们对6个菌株的抗菌活性。他们发现,这些化合物具有很强的活动,但前提是他们包括一个天然单体连同一个是不同的。

“通过将两个完整的半分子在一起,我们可以与只有一个himastatin导数荧光标签。只有这个版本我们能做显微镜研究提供细菌细胞膜内himastatin本地化的证据,因为有两个对称的版本标签没有正确的活动,”D ' angelo说。

安德鲁•迈尔斯说,哈佛大学的化学教授,新的合成特性“迷人的新化学创新。”

“这种方法允许完全合成单体的氧化二聚单元准备抗生素himastatin,其生物合成相关的方式,”迈尔斯说,他没有参与这项研究。“通过合成的类似物,重要的结构活性关系显示,以及证据表明天然产品功能的细菌信封”。

研究人员现在计划设计更多的变体,他们希望可能抗生素活动更有效。

“我们已经确定了位置,我们可以derivatize可能保留或增强活动。真正令人兴奋的给我们的是大量的衍生品,我们通过这个设计过程保留他们的抗菌活性,”Movassaghi说。

参考:德安杰洛Kyan。Schissel卡莉·K。,布拉德利Pentelute L。,Movassaghi穆罕默德。总himastatin的综合。科学。2022,375 (6583):894 - 899。doi:10.1126 / science.abm6509。

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