新的研究使我们更近了一步创建更好的止痛药

在持续努力改进阿片类止痛药,美国和中国科学家利用cryoEM技术来解决整个家族的阿片受体的详细结构绑定到他们的天然多肽。随后structure-guided生化研究被执行,以便更好地理解肽受体选择性的机制和信号的药物。

这项工作,发表在细胞,提供了一个全面的结构框架,有助于药物开发人员合理设计更安全的药物来缓解疼痛。

这项工作是由徐勇的实验室牵头,博士,中科院重点实验室受体研究在中国,布莱恩·l·罗斯的实验室合作,医学博士,博士,在北卡罗来纳大学医学院研究生杰夫DiBerto导致药理实验了解受体的信号机制。

阿片类药物缓解疼痛通过模仿天然镇痛功能在我们的神经症状。他们是最好的,最强大的止痛药。不幸的是,他们有副作用,一些严重的如麻木、成瘾、抑郁和呼吸道,导致过量死亡。

多年来科学家们一直试图克服各种方式的副作用问题,都涉及一个或多个四阿片受体都无济于事。科学家们继续探索的方法之一是创建肽或peptide-inspired小分子药物。

肽是短链氨基酸;认为他们是短的蛋白质。某些天然或内源性肽结合阿片受体表面的细胞创造了一种镇痛效果,也称为缓解疼痛。想的镇痛麻醉,除了止痛药不“关掉”神经麻木的身体或改变的意识。的想法是创建一个肽药物有很强的镇痛效果,没有麻木神经或改变意识或造成消化、呼吸系统,或成瘾问题。

“在这个领域的问题是我们缺少的分子了解阿片肽及其受体之间的相互作用,”罗斯说,文章的第二作者,药理学的迈克尔·胡克特聘教授。“我们需要这种理解为了试图理性地设计有效的和安全的肽或peptide-inspired药物。”

使用低温电子显微镜、cryoEM biomechanistic实验细胞和一个电池,徐和罗斯实验室系统地解决了内源性肽的详细结构绑定到所有四个阿片受体。这些结构显示细节和深入了解特定天然阿片肽选择性识别和激活阿片受体。研究人员还使用外源肽或药物类化合物,在他们的一些实验中学习如何激活受体。

agonist-bound受体的cryoEM结构在复杂与G蛋白效应器(称为“活动状态”)代表这些受体是什么样子的细胞内信号时,肽受体相互作用的详细视图。罗斯实验室使用的结构解决了徐实验室指导受体突变体的设计,然后测试这些受体在细胞内生化检测,来确定他们改变受体的信号。理解这些交互可以用于设计药物选择性阿片受体亚型,以及产生某些信号的结果比传统的阿片类药物可能更有利。

“这种合作透露守恒的,或共享机制,所有四个阿片受体的激活和识别,以及肽识别的差异,可以利用创建subtype-selective药物,”DiBerto说,第一作者和博士生在罗斯实验室。“我们需要提供更多的信息继续推动这个领域的发展,回答基本科学问题之前我们没有能够回答了。”

先前的研究显示阿片受体的结构在不活跃或active-like州,与现有活动状态结构只有mu-opioid受体亚型的药物如芬太尼和吗啡的主要目标。在细胞论文,作者显示agonist-bound受体与G蛋白效应器,在复杂成为可能时,不存在通过cryoEM技术目前使用药物被开发。

药物如文中羟考酮、吗啡引起细胞内各种影响和整个神经症状,包括缓解疼痛。但他们在消化系统和呼吸系统有影响,也与细胞相互作用导致上瘾。同时,芬太尼是另一个强大的止痛药,但它与阿片受体结合以这样一种方式,引起严重的副作用,包括呼吸系统的关闭。

这类研究背后的推力由徐和罗斯是在缓解疼痛的机械原因效力没有触发细胞机制,导致严重的副作用,用药过量。

“我们正试图建立一个更好的阿片类药物,”罗斯说,“我们永远不会到达那里没有这些基本分子的见解,其中我们可以看到为什么疼痛缓解和副作用发生。”

参考:庄王Y, Y, DiBerto摩根富林明,et al。整个人类阿片受体家族的结构。细胞。2023;0 (0)。doi:10.1016 / j.cell.2022.12.026

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