器官芯片测试支持COVID-19快速药物再利用

Wyss学院领导的这个合作跨越数百英里的四个研究实验室和研究所使用的organ-on-a-chip(器官芯片)技术来识别抗疟药物阿莫地喹SARS-CoV-2感染的有效抑制剂,导致COVID-19的病毒。

器官芯片药物测试生态系统建立的合作极大地简化了过程评估现有药物的安全性和有效性的新的医疗应用程序,并提供一个概念验证使用器官芯片迅速将现有药物的新医疗应用程序,包括未来的大流行。的研究报道自然生物医学工程。

虽然许多团体在世界各地已经测试现有药物功效对COVID-19使用培养细胞,众所周知,细胞生长在培养皿中不表现得像一个活生生的人体细胞,在实验室研究和许多药物有效不工作的病人。Wyss团队检查八现有药物,包括羟氯喹和氯喹,他们和其他人发现了活跃在常规细胞培养对SARS-CoV-2化验。

当测试更复杂的微流控芯片肺气道,曾感染准型SARS-CoV-2病毒,他们发现这些药物,包括羟氯喹和氯喹,并不有效。然而,另一种抗疟药,阿莫地喹,非常有效地防止病毒进入。这些结果被验证在培养细胞和一个小COVID-19使用传染性SARS-CoV-2病毒的动物模型。阿莫地喹目前正在临床试验在多个站点COVID-19在非洲,这种药在哪里便宜和广泛使用。

“这支球队组装的速度,旋转COVID-19,临床和生产重要的结果是惊人的,”资深作者和Wyss说学院创始董事不因格贝尔,医学博士博士”。在2020年2月,我们开始测试这些化合物在3月的数据,和4月公布一个预印本。由于开放和协作中的大流行性流感引发了科学界,我们领导现在在人类身上测试药物。这是一个强大的证明器官芯片加速临床前测试的能力。”

从神秘的疾病在月的先导化合物

最初几个月的COVID-19流行小说SARS-CoV-2病毒还知之甚少,努力使全球识别现有的药物,可以用来治疗病人生病。虽然早期数据上执行实验室培养皿中的细胞似乎表明,抗疟药氯喹和羟氯喹治疗该疾病,后来的研究表明他们不是活跃的反对SARS-CoV-2动物或病人,寻求一个有效的口服治疗,既能治疗和预防COVID-19仍在继续。

幸运的是,Wyss学院有一个现成的解决这个问题。今天此举似乎是有先见之明的,三年多前,国防高级研究计划局(DARPA)和国家卫生研究院(NIH)获得资金因格贝尔的团队探索人体器官是否微流控芯片文化技术,它忠实地模仿人体器官的功能在体外,可以用来对抗潜在biothreat挑战包括大流行性流感呼吸道病毒。

两年的项目,团队正在稳步推进使用其肺气道芯片研究药物,可以用来治疗流感病毒感染。然后,在2020年1月,第一作者龙龙的如果,博士,Haiqing呗,博士听说的情况是被称为小说在中国病毒性肺炎。

”,引起了很多科学家的注意,因为任何新病毒可能成为全球威胁鉴于容易感染传播在当今时代的广泛的国际旅行。我们密切关注更新,因为我们认为我们的呼吸道芯片模型可以提供研究这种病毒的一个重要工具,“Wyss Si说技术发展的研究员、该研究。当人生病是因为神秘COVID-19而不是肺炎,团队成员很快将重心转移到小说SARS-CoV-2病毒。

人工气道芯片Wyss团队为这些研究开发是一个微流体装置大小的USB记忆棒,其中包含两个平行渠道由多孔膜分隔。人类肺气道细胞生长在一个频道与空气,灌注在人类血管细胞生长在其他频道,这是与液体培养基模拟血流灌注。细胞生长在这个设备自然分化成多个airway-specific细胞比例中类似的人工气道,肺和发展特征观察生活的如纤毛和生产和粘液移动的能力。气道芯片细胞也有较高的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体蛋白质,在肺生理过程中扮演着重要的角色和使用SARS-CoV-2感染细胞。

在我们的注意力转向SARS-CoV-2“我们最大的挑战是,我们没有必要实验室设施与基础设施安全研究危险的病原体。为了解决这个问题,我们设计了一个SARS-CoV-2 pseudovirus表达SARS-CoV-2峰值蛋白质,这样我们就可以确定药物干扰的蛋白质结合能力的人类肺细胞ACE2受体,”白说,他是一个博士后Wyss研究所和位联席作者。“一个次要目标是证明这些类型的研究可以由其他器官芯片研究人员同样有这个技术,但缺乏实验室设施需要研究高度传染性病毒。”

武装的pseudovirus SARS-CoV-2感染,允许他们研究团队首先包括气道芯片的血管通道与几个批准药物,包括阿莫地喹、toremifene,克罗米酚,氯喹、羟氯喹,arbidol,维拉帕米,胺碘酮,所有这一切都表现出活动对其他相关病毒在先前的研究。然而,在静态文化研究相比,他们能够灌注药物通过芯片的通道使用临床相关剂量模拟药物是如何分布在我们的身体组织。24小时后他们介绍SARS-CoV-2 pseudovirus进入气道芯片的空气通道来模拟由机载病毒感染,在咳嗽或打喷嚏。

只有三个这些药物⎯阿莫地喹,toremifene,克罗米酚⎯明显阻止病毒进入没有生产细胞损伤气道芯片。最有效的药物,阿莫地喹,减少了约60%的感染。该小组还进行光谱法测量的协助下史蒂夫•Gygi哈佛医学院博士的小组来评估气道细胞的药物的影响。这些研究表明,阿莫地喹产生截然不同的和更广泛的蛋白质变化比其它抗疟药。

研究人员有一个领导的候选药物。

全体船员到甲板上集合

尽管阿莫地喹的承诺,团队仍然需要证明其与真正的传染性SARS-CoV-2病毒。的帮助下一个新的从DARPA COVID-19-focused格兰特,因格贝尔联手马修Frieman,博士Medicin和马里兰大学的学校本杰明tenOever博士,伊坎在西奈山医学院,两人已经有了生物安全实验室建立研究传染性病原体。

这种合作创建了一个药物发现的生态系统Wyss研究所的人类仿真相结合能力的器官与Frieman芯片和tenOever专长的病毒和宿主细胞之间的相互作用。Frieman实验室测试阿莫地喹及其活性代谢物,desethylamodiaquine,本机SARS-CoV-2通过高通量检测细胞中在体外,并证实该药物抑制病毒感染。

并行,tenOever实验室测试了阿莫地喹和羟氯喹对本机SARS-CoV-2小动物COVID-19模型进行比较,发现预防性治疗和阿莫地喹导致~ 70%减少病毒载量在曝光,而羟氯喹是无效的。他们还发现阿莫地喹阻止病毒的传播健康动物生病90%以上的时间,这也有效地降低病毒载量后,管理引入病毒。因此,他们的研究结果表明,阿莫地喹可以在治疗和预防工作模式。

“看到美丽阿莫地喹抑制感染呼吸道芯片非常令人兴奋,”Frieman说。”,这一事实似乎工作之前和之后都暴露在SARS-CoV-2意味着它可能是有效的在各种各样的环境。”

”这种合作使我们做事,我们永远不会有资源去做否则,包括最近建立器官芯片在我们自己的实验室,所以我们现在可以使用它们来研究传染性病毒和宿主之间的相互作用。当我们骄傲的COVID-19我们到目前为止已经完成了,我们也期待学习更多的病毒-宿主动力学使用器官芯片,希望我们能够预防或解决未来的大流行,“tenOever说,他是一个微生物学教授。

阿莫地喹结果的预印本网上发布2020年4月15日,在科学界引起骚动。最终发现的眼睛疟疾药品事业主要产品开发伙伴关系在抗疟药物的研究。这些结果,连同其他几个组织的研究,导致了阿莫地喹的纳入临床试验合作威特沃特斯兰德大学在南非和胫骨Poong制药在韩国去年秋天。几个月后,被忽视疾病药物项目(DNDi)阿莫地喹添加到ANTICOVCOVID-19临床试验,横跨19个站点在非洲13个不同的国家。阿莫地喹是口语,非常便宜,广泛使用在非洲。如果在这些临床试验证明有效,它可以提供急需的武器对COVID-19资源缺乏的国家,因为那里获得疫苗和昂贵的新疗法是有限的。

准备下一次大流行

虽然阿莫地喹的识别是在打击COVID-19的重大利好,团队已经看中他们未来的大流行。除了SARS-CoV-2,他们最近出版的细节他们成功找到药物能够预防或治疗几种流感病毒株。

“由于我们的经验使用这种药物开发管道为COVID-19验证阿莫地喹,我们现在将我们所学到的应用于流感和其他pandemic-causing病原体,”作者说肯·卡尔森博士,首席高级职员科学家帮助领导冠状病毒治疗Wyss研究所的项目团队。”这个过程给了我们信心,器官芯片是我们看到的预测更复杂的活病毒感染模型,并帮助Wyss研究所的利用具有创造力的巩固和加强我们的治疗发现引擎。”

除了流感,团队正在探索药物,可以用来对付新SARS-CoV-2突变株,抑制危险的“细胞因子风暴”,导致许多住院,并缓解症状COVID-19“长搬运工。”

“大流行确实稠化Wyss研究所Bioinspired疗法的发展计划,并与Frieman和tenOever实验室创造了一个药物发现和开发管道,大大加速了整个过程,迅速引领COVID-19药物通过临床前开发,它们可以在人类身上进行测试。与器官芯片技术,我们现在正处于更有利的谈判地位,面对未来的大流行,“因格贝尔说,他也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛大学医学院和波士顿儿童医院,和哈佛大学的生物工程教授约翰·a·保尔森工程和应用科学学院。

参考:如果L,白H,又M。et al。的human-airway-on-a-chip快速识别候选人抗病毒治疗和预防性药物。Nat生物医学Eng。2021年。doi:10.1038 / s41551 - 021 - 00718 - 9

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