肽混合动力车在Apoptosis-Resistant癌细胞诱导细胞死亡

细胞凋亡,一种程序性细胞死亡(PCD)是一种生物过程不必要的多细胞生物的细胞消除。在大多数细胞特定的蛋白质被称为“还”引发细胞凋亡。这个过程对于癌症的治疗尤为重要,因为诱导细胞死亡在癌细胞可以帮助消除。

除了细胞凋亡,几种类型的pcd发生在细胞,包括paraptosis necroptosis,自噬。其中,paraptosis最近确定类型的纤毛运动,这是多余的钙的大量涌入造成的细胞,导致细胞死亡。

通常癌细胞对药物产生耐药性,从而诱导细胞凋亡和其他类型的纤毛运动。在这种情况下,诱导paraptosis,这不是还存在依赖,可以作为一种很有前途的抗癌治疗。因此,化合物的发展可以导致癌细胞paraptosis是至关重要的。

为此,东京大学的一组研究人员科学、由教授Shin青木合作浩平表示山口先生和横井健博士进行了一项研究,开发新型complex-peptide混合动力车与paraptosis-inducing潜力。本研究可在线观看2022年4月11日,随后发表在杂志卷33Bioconjugate化学,2022年4月20日。

“以前,我们合成一个铱complex-peptide混合化合物和观察到它在肿瘤细胞诱导细胞死亡,这是不同于细胞凋亡。因为这种化合物是不同于其他paraptosis-inducing化合物,我们想了解其机制paraptosis归纳。我们现在的目标是合成新的化合物和阐明如何诱导细胞内paraptosis,与公众分享这个关键信息之前,“解释了青木教授在讨论本研究团队的动机。

新合成的化合物组成的triptycene核心是芳香hydrocarbon-with两个或三个阳离子多肽的氨基酸赖氨酸和甘氨酸(表示为KKKGG)通过C8烷基链链接器在不同位置的triptycene单位。结果,三个triptycene核心生产混合动力车(tph energy),也就是说,5,syn6,反6。

团队随后Jurkat细胞进行实验,一种不灭的人类淋巴细胞用于研究,了解发生在这些细胞的纤毛运动治疗syn6和反6。他们发现死在这些细胞被抑制羰基氰化物m-chlorophenyl腙(CCCP)线粒体解偶联剂和抑制剂的钙吸收,等,它是一种抑制剂的线粒体钙通道)和硼酸2-aminoethoxydiphenyl (2-APB),这是一种抑制剂D-inositol-1, 4, 5-trisphosphate受体。然而,细胞死亡并不是被其他类型的pcd的抑制剂。

necroptosis,因此,他们排除了自噬和凋亡,确认paraptosis是主要的纤毛运动通路引起的syn6和反6在Jurkat细胞。

“研究表明,tph energy syn -6和反6诱导的转移过剩从内质网钙(ER)线粒体,导致线粒体膜电位的损失。很可能这些现象密切相关的融合与线粒体ER,其次是细胞质液泡化,导致细胞死亡。”青木教授说,当被问及为什么选择这两个tph energy的研究。tph energy的syn6,反6比其他更亲水tph energy,这可能也是一个原因高paraptosis-inducing抗癌潜力。

通过额外的成像实验,研究小组发现细胞质液泡化,线粒体钙浓度升高,退化的ER Jurkat细胞治疗syn6和反6。

基于先前的发现,研究小组推测,Jurkat细胞中,线粒体钙的大量涌入可能是促进附近的ER和线粒体。正如所料,他们发现ER和线粒体膜连接,促进钙的直接转移。

这些发现证实Jurkat细胞治疗syn6和反6经历程序性细胞死亡,由于paraptosis。他们还提供关键信息化合物的设计可以作为治疗药物对癌症和其他疾病。

希望这些有前途的结果有助于有效疗法的发展与不断变化的癌细胞。

参考:横井山口K, K, Umezawa M,土屋K,山田Y,青木美国设计、合成、抗癌活性triptycene-peptide混合动力车在癌细胞诱导paraptotic细胞死亡。Bioconjugate化学。2022;33 (4):691 - 717。doi:10.1021 / acs.bioconjchem.2c00076

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