门户可以帮助研究人员屏幕COVID-19药物候选人

赖斯大学的研究人员介绍了一个在线门户可能帮助研究人员屏幕COVID-19药物攻击的特定蛋白质SARS-CoV-2病毒。

丽迪雅Kavraki的计算机科学家乔治·r·布朗工程学院,和她的同事在休斯顿大学,爱丁堡大学,苏格兰的联邦大学西阿拉,巴西,已经张贴“用户友好”的web服务器提供科学家筛选药物的机会几乎与已知蛋白结合口袋SARS-CoV-2病毒。

更好的是,该计划包含了他们所说的是一个常常被忽视的因素在计算模型中这些口袋:他们的灵活性。

这个项目,详细的在开放获取的论文计算机在生物学和医学,主要包括三个药物靶点的模型——蛋白酶(Mpro)、依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)和Papain-like蛋白酶(PLpro)——整体对接通过DINC-COVID。

合奏对接方法允许研究人员筛选候选人配体(活性分子)对不同SARS-CoV-2蛋白质的构象和绑定的口袋。DINC-COVID然后分数配体的成功绑定。

DINC代表“逐步对接”协议2013年由Kavraki的实验室蛋白质肽对接模拟速度,帮助研究人员设计的药物,疫苗和其他过程涉及大量的配体。一个升级版本由Kavraki和Dinler安图内斯,然后她的实验室的一位博士后研究员,现在休斯顿大学的助理教授,在2017年出现。

新的迭代依赖SARS-CoV-2蛋白质结构的“令人印象深刻的数字”,到目前为止已经得到解决。理解这些结构允许研究人员发现约束力的合作伙伴,在理想的情况下,禁用病毒。

这项研究还提供了一个文字,最好的代表主要蛋白酶对接网站上的病毒一直是关注的焦点在过去18个月。研究人员发现Mpro站点可以在响应绑定大大扭曲了它的形状,让它适应多样化的潜在的配体。

延展性使Mpro和其他网站很难模拟,计算成本要高得多,说大米博士后研究员和合作者毛利西奥瑞格。“与其他服务器不同,我们提供的蛋白质并不是静态的,他们没有一个构象,”他说。“我们使用状态来反映这种蛋白质的动力学在生理环境中。”

该团队使用几个项目从100000种可能的缩小集合体构象产生的分子动力学模拟,例如,一组代表性的构象。让研究人员在DINC-COVID脱钩合奏代对接,节省几小时或几天内复杂的计算。

“我们相信这是正确的路要走,”瑞格说。“我们的算法的测试给了我们一个很好的与实验结果。”

随着Mpro,团队建模的各个部分催化结合位点PLpro和RdRp。Mpro,他们模仿它催化和变构结合位点,总数为12个集合体。

“我们选择他们,因为这些可以通过不同的有针对性的药物,”莎拉Hall-Swan说,赖斯研究生论文的联合作者。“当你试图找到一种药物来抑制病毒,你要寻找对病毒的蛋白质部分重要功能和试图阻止他们。”

实验室正在努力扩大乐团DINC-COVID中可用的数量。

“我们很高兴与响应的社会对我们的工作,”Kavraki说。“DINC-COVID已经使用了500名研究人员在16个不同的国家,虽然我们的web服务器DINC早些时候已经由11000的用户访问。我们希望DINC-COVID将有助于揭示的复杂机制由SARS-CoV-2感染。”

参考:Hall-Swan年代,Devaurs D,瑞格MM,安图内斯哒,Kavraki勒,Zanatta g . DINC-COVID:网络服务器合奏与柔性对接SARS-CoV-2蛋白质。计算机在生物学和医学。2021;139:104943。doi:10.1016 / j.compbiomed.2021.104943

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