可能的药物目标发现拉沙出血热

斯克里普斯研究与拉霍亚免疫学研究所合作使用一项新策略来识别和研究宿主细胞蛋白质,有助于拉沙病毒的增殖,导致严重的病毒出血热疾病。这一发现可能导致潜在的新药物靶点治疗这种疾病。

拉沙病毒(LASV)在非洲西部非常普遍。病毒通常是通过接触气溶胶或传播给人类的排泄物和分泌物感染的啮齿动物。感染者可以开发拉沙热(低频),出血热疾病与高发病率和死亡率相关。值得注意的是,许多低频幸存者经历长期的副作用包括感觉神经性听力损失。除了标示外使用利巴韦林——这是有限的和有争议的功效——没有低频的治疗方法,也没有任何许可的疫苗。

领导的研究Juan Carlos de la Torre,博士学位斯克里普斯研究,与艾丽卡•蓝宝石的实验室合作,博士,在拉霍亚免疫学研究所发表的美国国家科学院院刊》上(PNAS) 7月18日,2022年。

识别宿主细胞蛋白质,有助于LASV复制,研究人员实施了一项新战略,结合接近与使用非感染性细胞蛋白质组学LASV minigenome系统再现LASV复制的分子过程。邻近感兴趣的蛋白质组学融合蛋白质酶与化学标签,标签附近的蛋白质,促进他们的身份。

说:“病毒不要孤立地运作蓝宝石。“他们劫持,要求分子细胞的达到自己的目的。”

De la Torre比较过程的社交网络“离开交互的痕迹”,可以提供人们如何与另一个的信息,例如,两个用户是否位于同一城市或家庭,或如果他们家庭成员或熟人。

“就像社会媒体用户,有些蛋白质之间的相互作用有意义,你可以推断出两者之间的关系,”他说。“其他蛋白质相互作用是偶然或意外的和没有任何意义,但是对许多其他人来说,需要进一步的调查发现他们的生物影响。”

与这相结合的方法,他们能够识别42细胞蛋白可能在LASV的复制和传播中发挥作用。确认主机proteins-GSPT1-might之一是一个潜在的药物靶标,cc - 90009,一种特别的药物目标和降解GSPT1,表现出抗病毒活性对LASV无细胞毒性。cc - 90009是目前在第一阶段临床治疗急性髓系白血病(aml)的发展,提高其再利用的可能性对LASV抗病毒药物。

De la Torre指出,因为这种方法识别viral-host感兴趣的细胞蛋白质相互作用可以在生活,没有传染性LASV,这种策略不需要实验室生物安全四级(BSL4),这是昂贵的操作。

“我们认为我们可以使用标准的实验方法为其他高致病性病毒”,他说。“你将不得不改变组件,但从概念上讲,同样的方法可以应用与任何高致病性病毒需要BSL4。”

此外,de la Torre说,识别所需的宿主细胞蛋白质LASV复制可以促进药物目前用于其他适应症的再利用对LASV抗病毒药物。

“这提供了一个优势,”他说,“因为疾病如埃博拉和拉沙是局限于特定的地理区域,使它不可能专门为制药公司将开发药物。值得注意的是,拉沙和埃博拉病毒的宿主细胞蛋白质,这可能促进广谱抗病毒药物的发展,针对所使用的宿主因素这两个病毒。”

他指出,一个更好的治疗LASV非洲西部以外也有很大影响,如增加旅行与LASV流行地区导致了低频情况下的进口到大城市以外的非洲西部。

“人们在西方人道主义援助非洲,无论是临床工作或社会工作,可以接触,回到家里,然后出现症状,”他说。”在西部非洲之外的许多国家,医生不熟悉低频承担的疾病和治疗疟疾。不作用时,当他们意识到这种疾病是什么,通常是太迟了。”

参考方:J, Pietzsch C, Witwit H, et al。邻近interactome拉沙聚合酶的分析,将揭示eRF3a / GSPT1作为host-directed制药靶点的抗病毒药物。PNAS。2022;119 (30):e2201208119。doi:10.1073 / pnas.2201208119