抗病毒药物治疗COVID-19的潜在靶点

当全世界都在等待COVID-19疫苗的广泛分发时，俄亥俄大学的研究人员刚刚发布了非常重要和及时的结果，寻找另一种阻止病毒的方法——通过破坏其RNA和繁殖能力。

化学和生物化学系教授Jennifer Hines博士与她实验室的研究生和本科生一起，发表了对COVID-19病毒RNA的一段称为茎环II基序的结构生物学分析。这是RNA的非编码部分，这意味着它没有被翻译成蛋白质，但它可能是病毒复制的关键。

海恩斯说:“如果你一直在关注疫苗的发展，目前的疫苗会指示我们的细胞制造一小块蛋白质。”“然后，这种蛋白质片段会引发免疫反应，在接触到真正的病毒时保护我们。相比之下，我们正在研究一段不编码蛋白质的RNA，它存在于导致COVID-19的冠状病毒和其他类似病毒中。我们正在将其与近20年前SARS爆发时的病毒RNA进行比较，并寻找一种抗病毒药物的可能靶点，这种药物可以攻击病毒并阻止其繁殖。我们正在寻找COVID-19病毒的致命弱点。

海恩斯补充说:“导致COVID-19大流行的冠状病毒的RNA基因组在征用人类细胞产生更多病毒颗粒方面非常有效。”“我们的研究集中在这个基因组最末端的一个非常小的片段上，它也存在于其他类似的病毒中。我们发现，这种RNA基序的结构灵活性可能与其病毒功能有关，它可能会被类似于我们用来治疗细菌感染的药物的小分子破坏。”

海恩斯的研究发现，病毒RNA的茎环II motif部分“在COVID-19病毒中高度保守，这意味着当病毒的其他部分继续进化时，病毒的这一部分通常就像岩石一样。为了让病毒致病，它需要在人体内不断复制。所以我们认为这部分RNA可能是抗病毒药物的靶点。”

为了更多地了解COVID RNA的这一小部分，Hines的实验室在开始基于实验室的研究之前采用了大数据方法。俄亥俄超级计算机中心为COVID-19研究提供了优先、免费的计算和存储资源，海恩斯利用该中心发现了导致早期SARS爆发的病毒和导致COVID-19爆发的病毒之间预测的三维RNA结构的差异。

转向远程课程和研究导致了COVID的发现

去年春天，当新冠肺炎爆发时，海恩斯准备让她的药物化学课学习抗病毒药物，而她的本科生辅导班则研究计算RNA药物的发现。

海恩斯当时说:“尽管COVID-19大流行，但由于疫情的影响，这些课堂和教学主题现在已经变成了强大的在线教学时刻。”

在课堂上，她的学生使用Blackboard的小组Wiki工具讨论抑制SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)的分子药物靶标。在她的实验室里，学生们开始使用俄亥俄超级计算机中心来研究对SARS-CoV-2复制很重要的RNA的三维结构。他们的工作包括将药物分子与RNA对接，以观察现有的药物是否有可能破坏RNA的功能。

海恩斯说:“论文的三位作者是荣誉辅导学院的学生，其中两名学生——汉娜·博斯格和艾米丽·马里诺——是整个项目开始的学生，当时我们不得不把下半学期的所有内容都转移到网上。”

“我个人认为这是我整个学术生涯中最有意义的论文，部分原因是该主题的重要性，但也由于本科和研究生教学与研究的无缝结合，这是最初吸引我到俄亥俄大学的原因，也是我认为这是大学最大的优势之一，”海恩斯说。

发现潜在漏洞

随着工作的进展，俄亥俄大学的研究人员在研究生阿里·阿尔德曼尼和伊斯梅尔·侯赛因的带领下，将注意力集中在单个核苷酸上，它在两次爆发之间的区别，以及它可能使RNA基元容易受到攻击的地方。核苷酸是构成核酸的有机分子，因此也构成RNA和DNA。

“使用互补的生化和计算方法，我们确定，与21世纪初SARS-CoV爆发时相比，这种重要的非编码RNA基序的结构灵活性仅因单个核苷酸变化而不同。我们还发现了fda批准的结合RNA基序并改变其灵活性的药物。这是一个令人兴奋的观察，因为非编码RNA的结构和灵活性会影响其功能，这表明有可能开发出专门针对这种RNA基序并破坏其功能的抗病毒疗法。”

参考:王志强，王志强，等。RNA序列和配体结合改变SARS-CoV-2茎环II基序构象。物化学。Biophys。Commun >,2021.doi:10.1016 / j.bbrc.2021.01.013

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