一项新的研究发现了一种有前景的候选药物,可以防止神经元变性在帕金森病小鼠模型。该研究发表在科学转化医学。
解决一个未满足的需求
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病,在过去的25年里,帕金森病的发病率翻了一倍在全球范围内,呈现一个巨大的健康负担。
即PD的特点是电机问题。运动的问题。这些包括缓慢运动、震动和受损的平衡——在某些情况下,PD也会导致认知障碍包括记忆和注意力受损。
先前的研究有与PD错误的发展一种叫做α-突触核蛋白(α-synuclein)的蛋白质。α-synuclein蛋白质不能正确折叠时,可以采取到影响神经元和激活酶细胞Abelson酪氨酸激酶(c-Abl)。激活c-Abl磷酸化α-synuclein,这可能反过来促进帕金森病的进展。有趣的是,其他的研究在α-synuclein-dependent PD模型表明,抑制c-Abl可能是一个有前途的途径阻止疾病的进展。
一些现有的药物,如左旋多巴和卡比多巴,可以帮助管理帕金森病的症状,但目前没有建立疗法可以预防或减缓其发展。
在当前的研究中,研究者应用自己的药物发现c-Abl策略设计和测试潜在的抑制剂,目的是开发新疗法,可能会限制PD的进展。
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研究人员使用一种方法叫做“再造方法与新陈代谢保存”——或斜坡——评估潜在c-Abl抑制剂的图书馆。他们的目标是确定化合物更有选择性地抑制蛋白质c-Abl1 c-Abl2,而不是c-Abl家族的其他成员的蛋白质。
弥尔顿维尔纳博士这项研究的主要作者之一,和首席执行官Inhibikase疗法进一步解释说,这种方法:“斜坡使用现有的药物和化学数据从现有分子和传授新的属性基于理性结构设计的原则。源数据对这种方法治疗相关的分子作为模板进行进一步修改,以建立与改进的新特性产生候选人药理属性相对于模板。”
有前途的分子识别的斜坡被评估在老鼠模型来确定有多少化合物达到大脑和如何有效的在抑制c-Abl。根据他们的标准,研究人员选择了一个化合物命名ik(- 148009,这是吸收到血液中当口服,并能够通过血脑屏障。
ik(- 148009也抑制c-Abl激活和保护神经元免受额外变性时每天进步的小鼠模型,α-synuclein-dependent PD。运动和运动机能也改善了的老鼠在8周内开始治疗,同时减少累积的α-synuclein大脑。
“我们相信这验证ik(- 148009作为一个可能的疾病修饰治疗PD和改变疾病的治疗模式,”沃纳补充道。
下一个步骤和临床试验
沃纳解释说,在早期阶段的候选药物目前正在评估2治疗PD患者的试验。“我们希望学习药物影响的各个方面的日常治疗的帕金森病后几个月。我们也研究药物治疗的安全性和耐受性。如果成功,这些研究将扩大到长期治疗的研究来评估疗效在多个治疗人群,”沃纳总结道。
参考:王Karuppagounder年代,H,凯利T, et al。c-Abl抑制剂ik(- 148009抑制神经退化在遗传和零星的帕金森病小鼠模型。科学。Transl。地中海。2023;0 (0)。doi:10.1126 / scitranslmed.abp9352
弥尔顿维尔纳博士是莎拉·惠兰,科普作家技术网络。188金宝搏备用
